Un equipo internacional de científicos dirigido por el grupo de la Universidad Estatal de Moscú Lomonosov dio un paso significativo en la creación de un nuevo tipo de medicamento para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. El trabajo fue publicado en PNAS.
Científicos de Rusia, Alemania y Gran Bretaña diseñaron y desarrollaron un prototipo de un nuevo fármaco basado en anticuerpos para enfermedades autoinmunes. El papel clave en esta investigación fue desempeñado por los científicos de MSU y la Academia de Ciencias de Rusia. El estudio fue dirigido porSergei Nedospasov, jefe del Departamento de Inmunología de la facultad de Biología, MSU, y del Departamento de Inmunología Molecular, AN Belozersky Institute of Physic-Chemical Biology de MSU. Dijo que los experimentos con ratones proporcionaron una base científica para el nuevo enfoque, permitiendocontrarresta selectivamente las funciones nocivas de una de las citocinas que pueden provocar enfermedades graves, al tiempo que conserva sus funciones beneficiosas como el control de la tuberculosis.
en cuerpo sano
Cada uno de nosotros tiene un ejército personal de células inmunes que protege su salud: valientes macrófagos, valientes asesinos en T, ayudantes T vigilantes, linfocitos B enseñables y otros luchadores invisibles sin microscopio.
El sistema inmune es muy complejo y depende de una colaboración armoniosa de todas sus partes. Eso es natural, ya que este sistema debería defendernos no solo de las amenazas externas bacterias patógenas, virus, hongos, parásitos, sino también de losdentro de los enemigos mal funcionamiento de las células de nuestro propio cuerpo, 'saboteando' sus tareas habituales.
Algunas de las células inmunes pueden 'sobrecargarse' y en lugar de protegernos pueden activar mecanismos represivos, lo que resulta en enfermedades autoinmunes.
Entre tales enfermedades se encuentran el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn una enfermedad inflamatoria intestinal crónica y la psoriasis. En el nuevo estudio, los científicos aprendieron cómo bloquear selectivamente la sobreproducción selectiva de TNF, una proteína secretada por el sistema inmunecélulas para combatir enfermedades, pero dañinas cuando se producen en exceso. El TNF se bloquea solo en un tipo particular de células, y esto no daña sus otras funciones.
TNF: lo bueno, lo malo y lo feo
Uno de los mediadores del sistema inmunitario, el TNF factor de necrosis tumoral, es una proteína con múltiples funciones. Puede ser secretada por macrófagos, linfocitos, neutrófilos y otras células inmunes.
El TNF y sus moléculas relacionadas pertenecen a las citocinas. Es un grupo de proteínas pequeñas, algunas de las cuales pueden promover la inflamación, otras contrarrestan la formación de tumores, algunas se usan para combatir infecciones virales y bacterianas, pero todas ellas regulan la actividaddel sistema inmune.
Inicialmente, se detectó TN \ beta durante los experimentos con suero sanguíneo de los ratones que sufrieron una infección bacteriana o recibieron componentes bacterianos. Se descubrió que la transferencia de dicho suero proteína TNF pura al portador del tumor promueve la destrucción del tumor, y eso parecíapara abrir un camino prometedor para combatir el cáncer: solo es necesario iniciar la síntesis de grandes cantidades de TNF, y las células malignas comenzarían a extinguirse. Aparte de eso, se descubrió otra función 'buena' de esa proteína: ayuda a protegerorganismo contra la tuberculosis.
Pero como muchas otras proteínas multifuncionales, el TNF tiene su lado oscuro: puede recurrir a "lo malo" y promover enfermedades graves. Es necesario neutralizar dicho TNF "malo".
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Por lo tanto, las esperanzas de que TNF cure el cáncer fueron infundadas: resultó que esta proteína también influye en los procesos para ser administrados en un cuerpo humano como fármaco. Además, su función fisiológica es bastante diferente de la necrosis tumoral. Esa citocina podríallamarse más correctamente interleucina-x, pero nadie quería cambiar el nombre de TNF.
Por la misma razón, se rechazó la idea de una sobreproducción controlada de esta citocina en un cuerpo humano. Además, para tratar algunas enfermedades autoinmunes, se debe inhibir el TNF. Dichos medicamentos están generando aproximadamente la mitad del mercado para tratamientos de reumatoidesartritis, psoriasis, enfermedad de Crohn y algunas otras enfermedades ¡decenas de miles de millones de dólares por año!. Sin embargo, pueden producirse efectos secundarios dramáticos, por ejemplo, un mayor riesgo de tumores malignos y la activación de una infección tuberculosa latente, porque aparte de 'el 'TNF malo también está' el bueno 'en el cuerpo, es mejor que no se bloquee.
Nada que cambiar excepto las cadenas: anticuerpos biespecíficos.
Cada linfocito B produce contra un antígeno particular solo un tipo de anticuerpo que consiste en dos pares de cadenas pesadas y ligeras. Aunque los científicos aprendieron hace mucho tiempo a producir anticuerpos artificiales "quiméricos" que pueden adherirse a dos proteínas simultáneamente con variasFragmentos Fab. Dichos anticuerpos se denominan biespecíficos. Una de sus ventajas, la posibilidad de conectar diferentes células utilizando dicho anticuerpo, ya se usaba para producir una cura efectiva para varios tipos de tumores. En el campo de la bioingeniería de anticuerpos, un tipo particularde anticuerpos de camello, lama o tiburón, que contienen solo cadenas pesadas, pueden usarse.
Los científicos del Departamento de Inmunología de la facultad de Biología, MSU, y el Instituto de Biología Molecular Engelhardt de la Academia de Ciencias de Rusia diseñaron, crearon y evaluaron anticuerpos biespecíficos capaces de inhibir selectivamente el TNF en cierto tipo de células macrófagos, que produce principalmenteTNF 'malo' en enfermedades autoinmunes, sin dañar la función del TNF 'bueno'.
"Este trabajo duró casi diez años. El artículo describe solo la punta del iceberg", comenta el autor del estudio, Sergei Nedospasov. En nuestros anticuerpos biespecíficos, un antígeno era TNF, el otro era una moléculade la superficie de macrófagos, llamada F4 / 80.
'En experimentos con ratones se probó científicamente un enfoque novedoso para la terapia anti-citoquinas. Este enfoque permite neutralizar la mala función de una molécula, conservando la buena. La conclusión principal es que el bloqueo farmacológico selectivo del mediador inmune -citocina: es posible en un tipo particular de células productoras '', dice Sergei Nedospasov.
Un nuevo tipo de anticuerpos biespecíficos se denominó MYSTI inhibidor de TNF específico mieloide. Fueron diseñados utilizando 'módulos' de anticuerpos de camellos y lamas.
Para este estudio, los inmunólogos crearon primero un nuevo ratón con su gen TNF reemplazado por una contraparte humana los llamados ratones humanizados con el propósito de obtener un modelo más realista para futuras investigaciones. Después de tratar dichos ratones con anticuerpos biespecíficos, el TNF produjopor macrófagos no fue secretada pero permaneció adherida a su superficie, esto se demostró en un cultivo de macrófagos preparado a partir de ratones humanizados. El experimento se extendió luego a ratones humanizados vivos para prevenir el shock séptico provocado por el TNF 'malo' de los micrófagos.cierta dosis MYSTI protegió a los ratones de una toxicidad letal, mientras que un anticuerpo de control no lo hizo.
'Con base en estos resultados, la industria farmacéutica puede diseñar y probar algunos medicamentos nuevos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes,' - Sergei Nedospasov pronostica optimistamente.
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Materiales proporcionados por Universidad Estatal de Moscú Lomonosov . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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