Los investigadores en oncología han descubierto que un gen fusionado anormal que impulsa los tumores cerebrales pediátricos representa una triple amenaza, que opera simultáneamente a través de tres mecanismos biológicos distintos, el primer ejemplo de este tipo en la biología del cáncer.
Este hallazgo también ofrece potencialmente beneficios triples: diagnósticos más precisos, pistas para tratamientos más efectivos y nuevos conocimientos sobre los procesos moleculares subyacentes a otros tipos de cáncer.
"El reordenamiento genético que investigamos ofrece un gran candidato para un enfoque de medicina de precisión para mejorar el tratamiento de los niños con este tipo de tumor cerebral", dijo el co-líder del estudio Adam C. Resnick, Ph.D., investigador de neurooncologíaen la división de Neurocirugía del Hospital de Niños de Filadelfia CHOP. "Nuestra investigación ejemplifica el poder transformador de las grandes colaboraciones de investigación multiinstitucionales para compartir y potenciar los datos de las nuevas tecnologías de diagnóstico".
Los co-líderes del estudio de Resnick fueron Keith L. Ligon, MD, Ph.D., y Rameen Beroukhim, MD, Ph.D., ambos del Dana-Farber Cancer Institute, con coautores de casi 20 centros en cinco paísesLa co-primera autoría se compartió entre los laboratorios CHOP y Dana-Farber, con Payal Jain, un estudiante graduado de la Universidad de Pensilvania, que lideró los esfuerzos en CHOP.
El estudio apareció en línea en Genética de la naturaleza .
Los científicos investigaron los gliomas pediátricos de bajo grado PLGG, un grupo variado que representa colectivamente el tumor cerebral pediátrico más común. A partir de muestras recopiladas por Children's Brain Tumor Tissue Consortium y un consorcio en Dana-Farber, así como otros,conjuntos de datos previamente no curados, analizaron los genomas de 249 de estos tumores, la mayor cantidad de datos disponibles para PLGG.
Ser clasificado como "de bajo grado" no significa que los efectos del tumor en los niños sean leves, dijo el neurocirujano de CHOP Phillip Storm, MD, coautor del estudio: "Las tasas de supervivencia son mejores que en los tumores de grado superior, perotener consecuencias graves para la calidad de vida a largo plazo de un paciente, incluidas alteraciones hormonales, ceguera o coma, según la ubicación del tumor. A menudo, el tumor se encuentra en un lugar donde no se puede extirpar quirúrgicamente ".
Entre las 249 muestras, había 19 tumores clasificados como gliomas angiocéntricos, que se producen en el lóbulo temporal del cerebro. En prácticamente todos los gliomas angiocéntricos, los investigadores encontraron que dos genes, MYB y QKI, se habían fusionado para expresar un cáncer anormal.conduciendo la proteína de fusión.
El gen de fusión MYB-QKI promueve la formación de tumores a través de tres mecanismos simultáneos. A diferencia de las proteínas normales expresadas por los genes MYB, el gen reordenado expresa proteínas truncadas constitutivamente activas que dan lugar al cáncer. En segundo lugar, las regiones potenciadoras en el ADN de QKI o cerca de él se muevenen las proximidades de MYB durante el evento de fusión. Esto causa una expresión anormal de la proteína de fusión en los tejidos cerebrales, lo que lleva a un bucle de retroalimentación que impulsa la proliferación celular. Finalmente, el gen de fusión interrumpe la función protectora de QKI como supresor de tumores.
Estos eventos que causan enfermedades brindan nuevos ejemplos de cómo la desregulación genómica interactúa y se sinergiza con la desregulación epigenómica. La desregulación epigenómica comprende cambios complejos en la expresión génica no causados por cambios en la secuencia de ADN de los elementos codificadores de proteínas.
La investigación actual, agregó Resnick, tiene implicaciones importantes para los médicos. Identificar el gen de fusión MYB-QKI como un evento definitorio en el glioma angiocéntrico puede permitir a los oncólogos diagnosticar mejor este subtipo de tumor, guiándolos hacia terapias dirigidas con menos probabilidades de tratar en exceso oAdemás, aunque no parece haber medicamentos existentes para atacar la proteína MYB anormal, existen medicamentos potenciales que pueden ser efectivos contra el tipo de desregulación epigenómica observada en estos tumores.
Además, dijo: "Ahora que comprendemos mejor los tres mecanismos involucrados, es posible que podamos diseñar mejor nuestras estrategias de tratamiento contra cualquiera de esos mecanismos".
Finalmente, concluyó, "el estudio amplía nuestra comprensión actual del cáncer, al centrar la atención en los múltiples mecanismos que ocurren simultáneamente y poner de relieve cómo las fusiones de genes pueden dar lugar a una desregulación epigenómica. Las fusiones de genes se producen en muchos otros cánceres en ambosniños y adultos, por lo que nuestros hallazgos pueden aplicarse más ampliamente a otros cánceres ".
La financiación múltiple para el trabajo colaborativo de descubrimiento de gliomas de bajo grado de CHOP incluye el apoyo a largo plazo de A Kids 'Brain Tumor Cure Foundation / Pediatric Low-Grade Astrocytoma Foundation, Voices Against Brain Cancer, Thea's Star of Hope y Why Not Me Inc.
Varias subvenciones adicionales de los NIH y más de 20 fundaciones también apoyaron esta investigación en las instituciones asociadas. Además de sus puestos en CHOP, Resnick y Storm son miembros de la facultad del departamento de Neurocirugía de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.también lidera el recién lanzado Centro para el descubrimiento basado en datos en biomedicina de CHOP, que tiene como objetivo potenciar aún más los estudios genómicos a gran escala que requieren una colaboración multiinstitucional para aprovechar el poder de la genómica de "big data" en nombre de los niños.
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Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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