Los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham están investigando cómo la obesidad hace que la memoria se deteriore y el mecanismo molecular subyacente que impulsa esta disminución.
Han descubierto que los cambios epigenéticos desregulan los genes asociados con la memoria, y una enzima particular en las neuronas cerebrales del hipocampo parece ser un vínculo entre la obesidad crónica y el deterioro cognitivo. Su trabajo se publica en la edición del 27 de enero de Revista de Neurociencia.
La obesidad afecta a las naciones desarrolladas, y entre los numerosos resultados negativos para la salud asociados con la obesidad se encuentra un deterioro de la memoria que se observa en personas obesas de mediana edad y mayores. ¿La causa de esta disminución? Los experimentos con roedores obesos han dado una pista: gen alteradoexpresión en el área del cerebro del hipocampo. Hasta ahora, no se conocían las razones por las que se modificó la expresión génica, ni el mecanismo por el cual la obesidad conduce al deterioro de la memoria patógena.
Hubo un sospechoso: desregulación epigenética en las neuronas del hipocampo. Los experimentos fundacionales de la última década han relacionado la creación de recuerdos a largo plazo con cambios en la metilación e hidroximetilación del ADN, cambios causados por mecanismos epigenéticos que se encuentran por encima del nivel delos genes
Tales cambios moleculares duraderos en el ADN parecen jugar un papel importante en la promoción o supresión de la formación de memoria a través de su capacidad para aumentar o reducir la expresión de genes que ayudan a las neuronas cerebrales a crear nuevas conexiones sinápticas.
Los investigadores de la UAB ahora han demostrado que los cambios epigenéticos están asociados con cambios en la expresión de genes asociados a la memoria dentro del hipocampo de los ratones obesos, y estos cambios epigenéticos se correlacionan con la disminución de la memoria espacial de la ubicación de los objetos en los ratones obesos.también implicaba cantidades reducidas de un producto genético asociado a la memoria en particular, SIRT1, como la principal causa patogénica del deterioro de la memoria inducido por la obesidad. La subregión cerebral del hipocampo es importante para la consolidación de la memoria a largo plazo.
El autor corresponsal J. David Sweatt, Ph.D., primer autor Frankie D. Heyward, Ph.D., y colegas del Departamento de Neurobiología de la UAB, Evelyn F. McKnight Brain Institute, escriben que estos datos "proporcionan el primerevidencia de que la obesidad inducida por una dieta alta en grasas conduce al desarrollo dependiente del tiempo de modificaciones epigenéticas aberrantes dentro del hipocampo, así como a la reducción correspondiente en la expresión de varios genes relacionados con la memoria ".
Sweatt señaló: "Creemos que este es un hallazgo muy emocionante que identifica un nuevo vínculo entre la dieta, la epigenética y la función cognitiva, especialmente a la luz de la creciente epidemia de obesidad en los Estados Unidos y en otros lugares".
Este trabajo, escriben, "ofrece un modelo de trabajo novedoso que puede servir como base conceptual para el desarrollo de intervenciones terapéuticas para el deterioro de la memoria inducido por la obesidad".
En detalles sobre la causa de la expresión génica alterada, los investigadores de la UAB encontraron que :
• Los ratones con obesidad inducida por la dieta a las 20 semanas tuvieron un rendimiento deficiente en las pruebas de memoria de localización de objetos, y su hipocampo tuvo una plasticidad sináptica deteriorada, medida por la potenciación a largo plazo.
• Cuatro genes asociados a la memoria - Ppargc1a, Ppp1cb, Reln y Sirt1 - mostró una disminución significativa de la expresión génica a las 23 semanas de obesidad inducida por la dieta, como se ha visto antes, y los últimos tres habían aumentado significativamente la metilación del ADN en sus regiones promotoras de genes. Se sabe que el aumento de la metilación disminuye la expresión génica. Además,el Sirt1 la región promotora también disminuyó significativamente la hidroximetilación del ADN. La expresión génica aumenta o disminuye a medida que aumenta o disminuye la hidroximetilación del ADN.
• El deterioro de la memoria inducido por la obesidad se desarrolla con el tiempo. Con solo 13 semanas de obesidad inducida por la dieta, siete semanas antes que los experimentos anteriores, los ratones no tenían un deterioro significativo de la memoria de la ubicación del objeto, y a las 16 semanas de obesidad inducida por la dieta,también siete semanas antes que antes, ninguno de los genes mostró un aumento significativo en la metilación del ADN. Solo un gen a las 16 semanas - Ppargc1a - mostró disminuciones significativas en la expresión génica y la hidroximetilación del ADN.
Para probar el mecanismo por el cual la obesidad conduce al deterioro de la memoria patógena, los investigadores de la UAB se centraron en el gen Sirt1, que produce una enzima que es activa en la neurona durante el gasto de energía y la movilización de grasa. Esta enzima parece estar agotada y disfuncional enobesidad y la eliminación de la Sirt1 se sabe que el gen en el cerebro poco después del nacimiento daña la memoria y la capacidad de formar nuevas sinapsis neurales. Estas funciones para el producto del gen SIRT1, tanto en la patología molecular inducida por la dieta alta en grasas como en el deterioro de la memoria, sugierenque podría ser un vínculo entre la obesidad crónica y el deterioro cognitivo.
Heyward, Sweatt y sus colegas encontraron que el hipocampo de los ratones obesos había disminuido significativamente la expresión proteica de SIRT1, y un sustrato de la enzima, acetilado-p53, aumentó significativamente, lo que sugiere una actividad enzimática reducida. Además, una eliminación dirigida de Sirt1 en la región del cerebro anterior que incluye el hipocampo a la edad de 8-12 semanas mostró disminución Sirt1 ARNm y proteínas en el hipocampo, y estos ratones mostraron una memoria de localización de objetos deteriorada cuando se probaron dos semanas después.
Además, la activación química de SIRT1 en ratones obesos inducidos por la dieta al alimentarlos con resveratrol mostró niveles disminuidos de p53 acetilado, lo que sugiere una mayor actividad enzimática de SIRT1, y los ratones obesos alimentados con resveratrol tenían una memoria de ubicación de objeto normal, en comparación conlos ratones obesos de control. Los ratones obesos alimentados con resveratrol no mostraron una memoria mejorada en comparación con los ratones normales. Esto sugiere que el resveratrol conservó su memoria espacial dependiente del hipocampo y la función SIRT1 en el hipocampo.
Además de Heyward y Sweatt, coautores del artículo, "La obesidad pesa la memoria a través de un mecanismo que implica la desregulación neuroepigenetic de Sirt1", son Daniel Gilliam, Mark Coleman, Cristin Gavin, Ph.D., Jing Wang, Ph.D., Garrett Kaas, Ph.D., Richard Trieu, John Lewis y Jerome Moulden, todos del Departamento de Neurobiología de la UAB.
Heyward ahora es becario postdoctoral en la Facultad de Medicina de Harvard, el Broad Institute y el Centro Médico Beth Israel Deaconess. Mientras estuvo en la UAB, Heyward recibió el apoyo de una beca de disertación de investigación científica de la UNCF / Merck que ayuda a capacitar y desarrollar científicos biomédicos afroamericanos.
Hace unos 10 años, el laboratorio de Sweatt hizo el descubrimiento seminal de que las experiencias cotidianas aprovechan los mecanismos epigenéticos en subregiones del cerebro, y los cambios epigenéticos resultantes en el ADN son críticamente importantes para la formación de memoria a largo plazo y el almacenamiento estable de largo plazoEl artículo de Neuron de 2007 "La modificación covalente del ADN regula la formación de la memoria", por Courtney Miller, Ph.D. y Sweatt, fue el primero en mostrar que la regulación activa de la estructura química del ADN está involucrada en el aprendizaje y la experienciacambios en el cerebro.
Obesidad y deterioro cognitivo
La evidencia que sugiere un vínculo entre los dos incluye :
• Las personas de entre 40 y 45 años que eran obesas tenían un riesgo 74 por ciento mayor de demencia 21 años después, y las que tenían sobrepeso tenían un riesgo 35 por ciento mayor. Esta cohorte de estudio tenía 10,276 hombres y mujeres. Whitmer, RA, et al.., BMJ 2005.
• Un estudio de 2,223 trabajadores sanos encontró que un índice de masa corporal más alto se asoció con puntuaciones cognitivas más bajas, después del ajuste por edad, sexo, nivel educativo, presión arterial, diabetes y otras covariables. Además, un IMC más alto enla línea de base se asoció con un mayor deterioro cognitivo en un seguimiento cinco años después. Cournot, M., et al., Neurology 2006.
• El síndrome metabólico en 73 personas con una edad promedio de 60 años se asoció con reducciones significativas en el recuerdo y el funcionamiento intelectual general, en comparación con controles pareados por edad y educación. Hassenstab, JJ, et al., Demencia y Trastornos Cognitivos Geriátricos 2010.
• Un estudio de 8.534 gemelos que tenían 65 años o más mostró que el sobrepeso o la obesidad a la mitad de la vida, con una edad promedio de 43 años, estaba relacionado con la demencia posterior a la edad más avanzada. Xu, WL, et al.,Neurología 2011.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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