Trabajando con ratones, los investigadores de Johns Hopkins han aportado nuevas pruebas significativas para apoyar la idea de que altas dosis de cocaína matan las células cerebrales al desencadenar la autofagia hiperactiva, un proceso en el que las células literalmente digieren sus propios intestinos. Sus resultados, además, traen consigoellos un posible antídoto, un compuesto experimental denominado CGP3466B.
Un resumen del estudio, que también encontró signos de autofagia en las células cerebrales de ratones cuyas madres recibieron cocaína durante el embarazo, se publicará en línea la semana del 18 de enero en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"Realizamos 'autopsias' para descubrir cómo mueren las células por las altas dosis de cocaína", dice Solomon Snyder, MD, profesor de neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Esa información nos dio una idea inmediata de cómo podríamosuse un compuesto conocido para interferir con ese proceso y evitar el daño "
Después de descubrir en 1990 que las células cerebrales usan el óxido nítrico gaseoso para comunicarse, Snyder y su equipo de investigación han pasado décadas estudiando su impacto. En 2013, el equipo descubrió que el óxido nítrico está involucrado en la muerte celular inducida por la cocaína a través de sus interacciones conGAPDH, una enzima, pero no aprendió con qué precisión mueren las células.
Para averiguarlo, el equipo de investigación examinó las células nerviosas del cerebro del ratón en busca de pistas. Snyder dice que las células, como los animales enteros, pueden morir por temperaturas extremas, toxinas y traumas físicos, pero también pueden cometer "suicidio" de tres maneras que son químicamenteprogramado y controlado por diferentes proteínas.
Una de esas formas es la autofagia, un "proceso de limpieza" celular normal y muy necesario que elimina las células de los desechos que se acumulan en las vacuolas o "bolsas" dentro de la célula. Estas bolsas se fusionan con otras bolsas ricas en enzimasLos lisosomas, que están llenos de ácidos que degradan el contenido de las vacuolas. Solo cuando este proceso se acelera y gira sin control causa la muerte celular, explica Snyder.
Al medir los cambios en los niveles de proteínas que controlan cada programa de muerte celular y al observar los cambios físicos de las células, el equipo vio claramente que la cocaína causa la muerte celular neuronal a través de la autofagia fuera de control. Eso confirmó los resultados anteriores de otros dosgrupos que encontraron autofagia inducida por cocaína en astrocitos y microglia, que son células de soporte neuronal.
"Una celda es como un hogar que constantemente genera basura", dice Prasun Guha, Ph.D., becario postdoctoral en Johns Hopkins y autor principal del artículo. "La autofagia es el ama de llaves que saca la basura, esgeneralmente es algo bueno. Pero la cocaína hace que el ama de llaves tire cosas realmente importantes, como las mitocondrias, que producen energía para la célula ".
Debido a que el equipo ya sabía que el óxido nítrico y la GAPDH estaban involucrados en el proceso, probaron la capacidad del compuesto CGP3466B, conocido por alterar las interacciones óxido nítrico / GAPDH, para detener la autofagia inducida por la cocaína. También probaron otros químicos conocidos porprevenir las otras dos formas de suicidio celular, pero solo CGP3466B protegió las células nerviosas del ratón en el cerebro de la muerte por cocaína.
Según una investigación previa del mismo equipo, CGP3466B también pudo rescatar las células cerebrales de ratones vivos de los efectos mortales de la cocaína, pero no habían conectado el fenómeno a la autofagia. Cuando los científicos recientemente dieron a los ratones una dosis única decocaína y buscando signos de autofagia en sus células cerebrales, detectaron proteínas asociadas a la autofagia y cambios en las vacuolas en adultos y en cachorros de ratones cuyas madres habían recibido cocaína durante el embarazo.
"Dado que la cocaína funciona exclusivamente para modular la autofagia en comparación con otros programas de muerte celular, existe una mayor probabilidad de que podamos desarrollar nuevas terapias dirigidas para suprimir su toxicidad", dice Maged M. Harraz, Ph.D., investigador asociado en Johns Hopkinsy coautor principal del artículo.
Snyder dice que el equipo espera que su trabajo eventualmente conduzca a tratamientos que protejan a adultos y bebés de los efectos devastadores de la cocaína en el cerebro. Dado que CGP3466B ya ha sido probado en ensayos clínicos de fase II para tratar sin éxito la enfermedad de Parkinson y la ELA,se sabe que es seguro para los humanos, pero los investigadores advierten que se necesitan muchos más años de estudios para demostrar definitivamente si es efectivo para prevenir el daño de la cocaína, primero en ratones, luego en humanos. También quieren crear y probar derivados deCGP3466B para aprender más sobre la autofagia inducida por la cocaína y ver si la cocaína está matando alguna célula fuera del cerebro.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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