Los investigadores se han preguntado por qué los cerebros de algunas personas mayores cognitivamente intactas tienen una patología abundante en la autopsia o un depósito de amiloide significativo en la neuroimagen que es característico de la enfermedad de Alzheimer EA. The American Journal of Pathology investigó factores bioquímicos e identificó diferencias en las proteínas de las sinapsis de la corteza parietal entre pacientes con y sin manifestación de demencia. Específicamente, los pacientes con AD en etapa temprana tenían concentraciones elevadas de oligómeros de amiloide β-A Aβ solubles sinápticos en comparación con los controles que no erandemente pero muestra signos de patología AD. Los niveles de tau p-tau hiperfosforilados asociados a sinapsis no aumentaron hasta AD en etapa tardía.
"Nuestros resultados sugieren que las terapias efectivas deberán dirigirse a los oligómeros Aβ sinápticos, y que las terapias anti-amiloides serán mucho menos efectivas una vez que se haya desarrollado la patología sináptica de p-tau, proporcionando así una explicación potencial para el fracaso de los ensayos basados en amiloide", explicó la investigadora principal Karen H. Gylys, PhD, de la Escuela de Enfermería de la UCLA y el Centro Mary S. Easton para la Investigación del Alzheimer en la UCLA.
Los investigadores analizaron muestras de autopsias cerebrales de diferentes regiones del cerebro parietal, parietal superior, corteza entorrinal e hipocampo de 46 pacientes que se clasificaron en grupos según criterios clínicos y patológicos: cuatro controles ancianos cognitivamente normales, dos pacientescon ataxia espinocerebelosa tipo II, 15 pacientes sin antecedentes clínicos de demencia pero con signos histopatológicos de patología relacionada con la EA controles de alta patología, y 24 pacientes con demencia clínica y diagnóstico histopatológico de EA.distinguido de aquellos en etapas posteriores. El análisis de citometría de flujo de sinaptosomas terminales nerviosas reselladas se usó para medir las concentraciones de dos de los sellos bioquímicos de AD, Aβ y p-tau, en terminales sinápticas.
Los investigadores examinaron si los niveles de Aβ sinápticos se asociaron con los niveles de placa neurítica en la corteza parietal. Encontraron poca o ninguna evidencia de inmunomarcaje de Aβ en cualquiera de los grupos de control, pero observaron un aumento en la concentración de Aβ sináptica asociada con el aumento de las etapas de la enfermedad neuropatológica. SynapticLos niveles de Aβ están altamente correlacionados con la aparición de placa.
Los siguientes investigadores investigaron cómo se relacionan los niveles de Aβ con la demencia clínica. Midieron oligómeros solubles asociados a la sinapsis, conocidos como oAβ en la corteza parietal, cuyos niveles no se correlacionaron con los recuentos de placa de Aβ. Sin embargo, los niveles de oAβ sináptico en la etapa tempranael estadio AD, pero no el estadio tardío, se elevaron significativamente en relación con los grupos neuropatológicamente normales y de alta patología ". La elevada elevación de oAβ en los primeros casos de EA sugiere que el síndrome clínico de demencia AD puede surgir una vez que el nivel de sinapsis está asociadolos oligómeros solubles exceden un cierto umbral ", señaló el Dr. Gylys.
Los investigadores estudiaron el momento de los cambios bioquímicos, señalando que otros investigadores han encontrado evidencia de que los oligómeros solubles de Aβ son los péptidos tóxicos primarios que inician la patología aguas abajo de la tau como parte de la "hipótesis de la cascada amiloide" de la EA. Informaron acumulación sinápticade Aβ en las primeras etapas de la placa, antes de la aparición de p-tau sináptica, que generalmente estuvo ausente hasta la AD tardía. Los niveles de Aβ y tau se correlacionaron mejor en muestras del hipocampo y la corteza entorrinal, regiones del cerebro que están afectadasantes en AD que la corteza parietal.
En el trabajo futuro, los autores apuntan a aclarar los mecanismos precisos por los cuales los oligómeros de Aβ solubles afectan la tau y conducen a la disfunción sináptica en la EA. Una pregunta interesante es si las terapias que retrasan la acumulación de oligómero de Aβ podrían retrasar o incluso prevenir la aparición de AD-demencia relacionada. "La correspondencia entre nuestros datos humanos y animales sugiere que este y los modelos animales relacionados serán útiles para comprender el progreso de la patología sináptica y desarrollar terapias para proteger las terminales sinápticas", comentó el Dr. Gylys.
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Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Elsevier . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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