Un químico compuesto por científicos de la Universidad de California en San Francisco UCSF, la Universidad de Michigan UM y la Universidad de Washington en Washington identificaron una sustancia química que podría usarse en gotas para los ojos para revertir las cataratas, la principal causa de ceguera.San Luis WUSTL.
Identificado como una "enfermedad ocular prioritaria" por la Organización Mundial de la Salud, las cataratas, causadas cuando las lentes de los ojos pierden su transparencia, afectan a más de 20 millones de personas en todo el mundo. Aunque las cataratas se pueden eliminar con éxito con cirugía, este enfoquees costoso y la mayoría de las personas cegadas por cataratas graves en los países en desarrollo no reciben tratamiento.
Reportado el 5 de noviembre de 2015 en ciencia , el compuesto recientemente identificado es el primero que es lo suficientemente soluble como para formar la base de un medicamento práctico para las cataratas.
Las cataratas son principalmente una enfermedad del envejecimiento. Como se ve en afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, una característica distintiva de la afección es el plegamiento y la acumulación de proteínas cruciales. En el caso de las cataratas, las proteínas afectadas son conocidascomo cristalinas
Las cristalinas son el componente principal de las células de fibra, que forman las lentes de los ojos, y las propiedades únicas de estas células las hacen particularmente susceptibles al daño, dijo Jason Gestwicki, PhD, profesor asociado de química farmacéutica en la UCSF y coautor principalde un artículo sobre la nueva investigación, la mayoría de los cuales se realizó en el laboratorio de Gestwicki en el Instituto de Ciencias de la Vida de la UM.
"Poco después de que nazca, todas las células de fibra en el ojo pierden la capacidad de producir nuevas proteínas o de desechar proteínas viejas", dijo Gestwicki, quien continuó su trabajo en cataratas en la UCSF, donde se unió a la facultadhace aproximadamente dos años. "Entonces, las cristalinas que tienes en el ojo como adulto son las mismas con las que naces".
Para que nuestras lentes funcionen bien, este reservorio finito permanente de cristalinas debe mantener tanto la transparencia de las células de fibra como su flexibilidad, ya que los músculos de los ojos constantemente estiran y relajan la lente para permitirnos enfocarnos en objetos en diferentesdistancias.
Las cristalinas logran estos deberes con la ayuda de proteínas llamadas acertadamente conocidas como chaperonas, que actúan "como anticongelantes", dijo Gestwicki, "manteniendo las cristalinas solubles en un delicado equilibrio que ha existido durante décadas y décadas".
Este estado de cosas es "delicado" porque las configuraciones patológicas y agrupadas de cristalinas son mucho más estables que las formas saludables plegadas adecuadamente y las chaperonas de células de fibra deben resistir continuamente la fuerte tendencia de las cristalinas a agruparse.El proceso subyace a otros trastornos relacionados con el envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer, pero en cada una de estas enfermedades la proteína específica que se agrupa y el lugar en el cuerpo donde se produce la agrupación es diferente. En todos los casos, estas proteínas agrupadas se denominan amiloides.
En el nuevo estudio, dirigido por Leah N. Makley, PhD, y Kathryn McMenimen, PhD, el equipo científico explotó una diferencia crucial entre las cristalinas debidamente plegadas y sus formas amiloides: en pocas palabras, los amiloides son más difíciles de derretir.
El grupo de investigación utilizó un método conocido como fluorimetría de barrido diferencial de alto rendimiento, o HT-DSF, en el que las proteínas emiten luz cuando alcanzan su punto de fusión. En el Centro de Genómica Química del Instituto de Ciencias de la Vida de la UM, el equipo utilizó HT-DSF para aplicar calor a los amiloides mientras se aplican miles de compuestos químicos.
Debido a que el punto de fusión de los amiloides es más alto que el de las cristalinas normales, el equipo se centró en encontrar productos químicos que redujeran el punto de fusión de los amiloides de cristalina al rango normal y saludable.
El grupo comenzó con 2,450 compuestos, y finalmente se concentró en 12 que son miembros de una clase química conocida como esteroles. Uno de estos, conocido como lanosterol, demostró revertir las cataratas en un artículo de junio de 2015 en Nature, pero porque lanosteroltiene una solubilidad limitada, el grupo que publicó ese estudio tuvo que inyectar el compuesto en el ojo para que ejerza sus efectos.
Usando lanosterol y otros esteroles como una pista, Gestwicki y su grupo reunieron y probaron 32 esteroles adicionales, y finalmente se decidieron por uno, que llaman "compuesto 29", como el candidato más probable que sería lo suficientemente soluble como para ser utilizado engotas para los ojos que disuelven cataratas.
En pruebas de laboratorio, el equipo confirmó que el compuesto 29 estabilizó significativamente las cristalinas y evitó que formaran amiloides. También encontraron que el compuesto 29 disuelve amiloides que ya se habían formado. A través de estos experimentos, dijo Gestwicki, "estamos comenzando a comprendermecanismo en detalle. Sabemos dónde se une el compuesto 29, y estamos empezando a saber exactamente lo que está haciendo ".
El equipo probó a continuación el compuesto 29 en una formulación para gotas oculares en ratones que portaban mutaciones que los hacen predispuestos a las cataratas. En experimentos realizados con Usha P. Andley, PhD, profesora de oftalmología y ciencias visuales en la Facultad de Medicina WUSTL, encontraronque las gotas restauraron parcialmente la transparencia de las lentes de ratón afectadas por cataratas, según lo medido por una prueba con lámpara de hendidura del tipo utilizado por los oftalmólogos para medir cataratas en humanos.
Se observaron resultados similares cuando se aplicaron gotas oftálmicas del compuesto 29 en ratones que desarrollaron cataratas relacionadas con la edad de forma natural, y también cuando el compuesto se aplicó al tejido del cristalino humano afectado por cataratas que se habían eliminado durante la cirugía.
Gestwicki advierte que las medidas de la lámpara de hendidura de la transparencia de la lente utilizada en la investigación no son una medida directa de la agudeza visual, y que solo los ensayos clínicos en humanos pueden establecer el valor del compuesto 29 como tratamiento de cataratas. Ha obtenido la licencia del compuestoSin embargo, UM y Makley, un ex estudiante de posgrado y becario postdoctoral en el laboratorio Gestwicki, es fundador y director científico de ViewPoint Therapeutics, una compañía que está desarrollando activamente el compuesto 29 para uso humano.
Los perros también son propensos a desarrollar cataratas. La mitad de todos los perros tienen cataratas a los nueve años de edad, y prácticamente todos los perros las desarrollan más adelante en la vida. Un medicamento eficaz para las gotas oculares podría beneficiar a unos 70 millones de perros afectados en los Estados UnidosEstados
ViewPoint se formó a través del programa "incubadora" del Instituto de Biociencias Cuantitativas de California QB3 en UCSF, y está ubicado adyacente al campus de UCSF en los laboratorios Janssen de QB3.
McMenimen, también un ex estudiante graduado en el laboratorio Gestwicki, ahora es el profesor asistente de química Claire Boothe Luce en el Colegio Mt. Holyoke. La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Americana para la Educación e Investigación Farmacéuticapara prevenir la ceguera.
Además del potencial del compuesto 29 para el tratamiento de cataratas, los conocimientos adquiridos a través de la investigación podrían tener aplicaciones más amplias, dijo Gestwicki, miembro del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF cuyo principal interés de investigación es la demencia y los trastornos relacionados.
"Si observas una micrografía electrónica en los agregados de proteínas que causan cataratas, sería difícil distinguirlos de los que causan las enfermedades de Alzheimer, Parkinson o Huntington", dijo Gestwicki. "Al estudiar las cataratas,"Hemos podido comparar nuestras tecnologías y demostrar por prueba de concepto que estas tecnologías también podrían usarse en enfermedades del sistema nervioso, para guiarnos desde la primera idea hasta un medicamento que podamos probar en ensayos clínicos".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California, San Francisco UCSF . Original escrito por Pete Farley. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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