Los pacientes con glioblastoma, un tipo de tumor cerebral maligno, generalmente sobreviven menos de 15 meses después del diagnóstico. Dado que no existen tratamientos efectivos para la enfermedad mortal, los investigadores de la Universidad de California en San Diego desarrollaron una nueva estrategia computacional para buscar moléculas quepodría desarrollarse en medicamentos para el glioblastoma. En modelos de ratón de glioblastoma humano, una molécula que encontraron redujo a la mitad el tamaño promedio del tumor. El estudio se publicó el 30 de octubre por Oncotarget .
La molécula recién descubierta funciona contra el glioblastoma al enclavarse en la interfaz temporal entre dos proteínas cuya unión es esencial para la supervivencia y el crecimiento del tumor. Este estudio es el primero en demostrar la inhibición exitosa de este tipo de proteína, conocida como factor de transcripción.
"La mayoría de los medicamentos se dirigen a bolsas estables dentro de las proteínas, por lo que cuando comenzamos, la gente pensó que sería imposible inhibir la interfaz transitoria entre dos factores de transcripción", dijo el primer autor Igor Tsigelny, PhD, científico investigador de UC San Diego Moores CancerCenter, así como el Centro de Supercomputadoras de San Diego y el Departamento de Neurociencias de la Universidad de California en San Diego ". Pero abordamos este desafío y creamos una nueva estrategia para el diseño de medicamentos, una que esperamos que muchos otros investigadores comiencen a implementar de inmediato en el desarrollo demedicamentos que se dirigen a proteínas similares, para el tratamiento de una variedad de enfermedades ".
Los factores de transcripción controlan qué genes se activan o desactivan en cualquier momento dado. Para la mayoría de las personas, los factores de transcripción trabajan sin cesar en un sistema altamente orquestado. En el glioblastoma, un factor de transcripción que falla, llamado OLIG2, mantiene el crecimiento celular y los genes de supervivencia"encendido" cuando no deberían estar, lo que lleva a tumores de rápido crecimiento.
Para que funcionen, los factores de transcripción deben coincidir, con dos enlaces entre sí y al ADN al mismo tiempo. Si alguna de estas asociaciones se interrumpe, el factor de transcripción se inhibe.
En este estudio, Tsigelny y su equipo intentaron alterar el sistema de compañeros OLIG2 como un tratamiento potencial para el glioblastoma. Según la estructura conocida de los factores de transcripción relacionados, la coautora del estudio, Valentina Kouznetsova, PhD, científica asociada del proyecto en la Universidad de California en San Diego,desarrolló una estrategia computacional para buscar bases de datos de estructuras moleculares en 3D para aquellas moléculas pequeñas que podrían comprometer el punto de acceso entre dos factores de transcripción OLIG2. El equipo utilizó el programa Molecular Operation Environment MOE producido por el Chemical Computing Group en Montreal, Canadá yestaciones de trabajo de rendimiento en el Centro de Supercomputadoras de San Diego para ejecutar la búsqueda.
Con este enfoque, los investigadores identificaron algunas moléculas que probablemente encajarían en la interacción OLIG2. Luego probaron la capacidad de las moléculas para matar los tumores de glioblastoma en el laboratorio del Centro de Cáncer Moores del autor principal del estudio, Santosh Kesari, MD, PhDLa más efectiva de estas moléculas farmacológicas candidatas, llamada SKOG102, redujo los tumores de glioblastoma humano crecidos en modelos de ratón en un promedio del 50 por ciento.
"Aunque los hallazgos preclínicos iniciales son prometedores", advirtió Kesari, "pasarán varios años antes de que se pueda probar una posible terapia de glioblastoma en humanos. SKOG102 primero debe someterse a estudios detallados farmacodinámicos, biofísicos y mecanísticos para comprender mejorsu eficacia y posible toxicidad "
Para este fin, SKOG102 ha sido licenciado para Curtana Pharmaceuticals, que actualmente está desarrollando el inhibidor para aplicaciones clínicas. Kesari es cofundador, tiene una participación accionaria y es presidente del consejo asesor científico de Curtana Pharmaceuticals. Co-los autores Rajesh Mukthavaram, PhD, y Wolfgang Wrasidlo, PhD, también poseen acciones en Curtana Pharmaceuticals.
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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