Las crecientes percepciones sobre una parte significativa, aunque poco entendida, del genoma, la "materia oscura del ADN", han cambiado fundamentalmente la forma en que los científicos abordan el estudio de enfermedades. El genoma humano contiene alrededor de 20,000 genes codificadores de proteínas.- menos del 2 por ciento del total - pero el 70 por ciento del genoma se convierte en ARN no codificante. Sin embargo, una caracterización sistemática de estos segmentos, llamados ARN largos no codificantes lncRNA, y sus alteraciones en el cáncer humano,todavía falta. La mayoría de los estudios de alteraciones genómicas en el cáncer se han centrado en la porción minúscula del genoma humano que codifica la proteína.
Un equipo internacional, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania, ahora ha cambiado todo eso y publicó sus hallazgos esta semana en célula cancerosa . Un equipo dirigido por Lin Zhang, MD, el Profesor Asociado de Obstetricia y Ginecología Harry Fields, y Chi V. Dang, MD, PhD, director del Centro de Cáncer Abramson, ha extraído estas secuencias de ARN más completamente para identificarsegmentos de codificación de proteínas cuya expresión está vinculada a 13 tipos diferentes de cáncer. Zhang adoptó este enfoque por primera vez en 2014 para identificar objetivos para el cáncer de ovario. Ambos estudios están respaldados por el Centro Basser para BRCA en Penn.
"Con las secuencias de ARN no codificantes que constituyen casi las tres cuartas partes del genoma humano, existe una gran necesidad de caracterizar las alteraciones genómicas, epigenéticas y de otro tipo de segmentos largos no codificantes", dijo Zhang. "El presente estudio llena este significativobrecha en la investigación del cáncer "
El equipo analizó los lncRNA a niveles transcripcionales, genómicos y epigenéticos en más de 5,000 muestras tumorales en los diferentes tipos de cáncer obtenidos de The Cancer Genome Atlas TCGA y en 935 líneas celulares de cáncer de la Cancer Cell Line Encyclopedia CCLE.descubrieron que las alteraciones de lncRNA son altamente específicas de líneas celulares y tumorales en comparación con los genes que codifican proteínas. Además, las alteraciones de lncRNA a menudo se asocian con cambios en los modificadores epigenéticos que actúan directamente sobre la expresión génica.
"Creemos que los resultados de este análisis multidimensional proporcionan un recurso rico para que los investigadores investiguen la desregulación de los lncRNA e identifiquen los lncRNA con potencial diagnóstico y terapéutico", dijo Zhang.
El equipo también desarrolló dos plataformas basadas en bioinformática para identificar los lncRNA asociados con el cáncer y explorar sus funciones biológicas. Una es una base de datos de búsqueda que incorpora información clínica con alteraciones moleculares de lncRNA para generar "listas cortas" de lncRNA candidatos para estudiar ".Los datos de perfiles moleculares que utilizamos para esto están vinculados a anotaciones clínicas y de respuesta a medicamentos en el TCGA debido a sus perfiles de alta calidad de múltiples niveles de muestras de tumores primarios humanos y notas clínicas detalladas para una amplia selección de muestras de cáncer humano, junto con elCCLE, el mejor recurso disponible para perfiles moleculares de líneas celulares de cáncer y detalles sobre sus respuestas a los medicamentos ", explicó Zhang.
El segundo enfoque que desarrollaron, prediciendo la función biológica de los lncRNA, identificó con éxito un nuevo lncRNA oncogénico llamado BCAL8. Descubrieron que BCAL8, cuando se sobreexpresa, trabaja para promover el ciclo celular, que controla la división celular. Esta parte delel estudio proporcionó no solo una prueba de concepto para su estrategia de búsqueda de lncRNA, sino también una base de datos personalizable para que otros investigadores busquen lncRNA de interés e investiguen su función. Esta base de datos se llama Cancer LncRNome Atlas y es administrada por el Centro de Cáncer Abramson enPenn.
"Nuestro estudio proporciona evidencia convincente de que la desregulación de los lncRNA tiene lugar en múltiples niveles en el genoma del cáncer y que estas alteraciones son sorprendentemente específicas del tipo de cáncer", concluye Zhang. "Hemos sentado las bases críticas para desarrollar herramientas basadas en lncRNA paradiagnosticar y tratar el cáncer de nuevas maneras. Esperamos que nuestro trabajo permita descubrimientos importantes adicionales de lncRNA "
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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