Los investigadores de la UC Santa Cruz han determinado la estructura de una parte clave de la enzima telomerasa, que es activa en la mayoría de los cánceres y permite que las células cancerosas proliferen indefinidamente. Los nuevos hallazgos, publicados el 5 de octubre en Naturaleza, biología estructural y molecular , revele cómo la enzima lleva a cabo una función crucial involucrada en la protección de los extremos de los cromosomas.
Las secuencias repetitivas de ADN en los extremos de los cromosomas, llamadas telómeros, sirven como tapas protectoras a menudo en comparación con las puntas de plástico en los cordones de los zapatos. A medida que las células se dividen, sus telómeros se acortan progresivamente, hasta que finalmente las células dejan de dividirse. La enzima telomerasa se alargatelómeros al agregar más de la secuencia repetitiva de ADN. Es activa en las células que necesitan dividirse indefinidamente, como las células madre, y en aproximadamente el 90 por ciento de los tumores malignos.
"Desde el descubrimiento de la telomerasa y su sobreactivación en los cánceres, las personas han reconocido el enorme potencial terapéutico de los medicamentos contra el cáncer que se dirigen a la telomerasa. Pero todavía no existe tal medicamento en la clínica, y parte de la razón es nuestra falta decomprensión de la estructura detallada de la enzima ", dijo Michael Stone, profesor asociado de química y bioquímica en UC Santa Cruz y autor principal del artículo.
La telomerasa es una enzima inusual ya que está compuesta de un componente de proteína y un componente de ARN. La proteína es un tipo de enzima llamada transcriptasa inversa, que hace copias de ADN de secuencias de ARN. El componente de ARN proporciona la plantilla que la enzimacopias para generar la secuencia de ADN de los telómeros.
"La plantilla es la vía por la que corre el tren enzimático, y lo que es tan único con la telomerasa es que la vía es un componente integral de la enzima misma", dijo Stone.
La enzima copia el mismo segmento corto de plantilla de ARN una y otra vez para generar el ADN repetitivo del telómero. Uno de los misterios ha sido cómo se define con precisión la secuencia copiada, ya que es un segmento relativamente pequeño deARN de telomerasa más grande El grupo de Stone resolvió la estructura de una región llamada dominio de unión a ARN, y sus hallazgos explican cómo el límite de la plantilla se define por la interacción entre los componentes de proteína y ARN de la telomerasa.
Esencialmente, el dominio de unión ata un extremo del ARN para que solo una secuencia definida pueda moverse a través del sitio activo de la enzima donde se realiza la copia. A medida que la enzima copia la secuencia molde, tira del ARN a través del sitio activo hastano queda más holgura, en cuyo punto un "tira y afloja" molecular entre el dominio de unión y la transcriptasa inversa detiene el movimiento del ARN hacia el sitio activo.
"La transcriptasa inversa está tirando del ARN, pero la resistencia estructural del dominio de unión al ARN prohíbe el movimiento de más ARN, y así es como se define el límite de la plantilla", dijo Stone.
La enzima se restablece al comienzo de la secuencia de plantilla y comienza de nuevo. El grupo de Stone mostró que la sección de ARN que está unida a la proteína forma una estructura conocida como un bucle de ARN madre, y una estructura de proteína en el dominio de unión esencajado en la base del tallo de ARN, anclándolo en su lugar.
"Nuestro modelo es consistente con los hallazgos de otros estudios de telomerasa y revela directamente el mecanismo funcional involucrado", dijo Stone. "Lo que lo hace interesante para el diseño racional de medicamentos es que la definición de límite de plantilla es una característica muy específica de la telomerasa. Nuestrolas células están llenas de otros tipos de enzimas polimerasas, por lo que es importante diseñar un medicamento que se dirija solo a la telomerasa ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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