Las proteínas llamadas anticuerpos ampliamente neutralizantes bNAb son una clave prometedora para la prevención de la infección por el VIH, el virus que causa el SIDA. Se han encontrado bNAb en muestras de sangre de algunos pacientes con VIH cuyo sistema inmunológico puede controlar la infección de forma natural. Estos anticuerpospuede proteger las células sanas de un paciente al reconocer una proteína llamada espiga de la envoltura, presente en la superficie de todas las cepas del VIH e inhibir o neutralizar los efectos del virus. Ahora, los investigadores de Caltech han descubierto que un bNAb en particular puede ser capaz de reconocer estoproteína de firma, incluso cuando adquiere diferentes conformaciones durante la infección, lo que facilita la detección y neutralización de los virus en un paciente infectado.
El trabajo, del laboratorio de Pamela Bjorkman, Profesora Centennial de Biología, fue publicado en la edición del 10 de septiembre de la revista celda .
El proceso de infección por VIH comienza cuando el virus entra en contacto con células inmunitarias humanas llamadas células T que transportan una proteína particular, CD4, en su superficie. Proteínas de tres partes o "trímeros" llamadas picos de la envoltura en la superficie deel virus reconoce y se une a las proteínas CD4. Los picos pueden estar en una conformación cerrada o abierta, yendo de cerrado a abierto cuando el pico se une a CD4. La conformación abierta desencadena la fusión del virus con la célula diana, lo que permiteel virus del VIH deposita su material genético dentro de la célula huésped, lo que la obliga a convertirse en una fábrica para producir nuevos virus que pueden infectar otras células.
Los bNAb reconocen el pico de la envoltura en la superficie del VIH, y la mayoría de los bNAb conocidos solo reconocen el pico en la conformación cerrada. Aunque el único objetivo de los anticuerpos neutralizantes es el pico de la envoltura, cada bNAb funciona reconociendo solo un objetivo específico,o epítopo, en esta proteína. Algunos objetivos permiten una neutralización más eficaz del virus y, por lo tanto, algunos bNAb son más eficaces contra el VIH que otros. En 2014, Bjorkman y sus colaboradores en la Universidad Rockefeller informaron la caracterización inicial de un potente bNAb llamado 8ANC195en la sangre de pacientes con VIH cuyo sistema inmunológico podría controlar naturalmente sus infecciones. También descubrieron que este anticuerpo podría neutralizar el virus del VIH al dirigirse a un epítopo diferente al de cualquier otro bNAb previamente identificado.
En el trabajo descrito en el reciente artículo de Cell, investigaron cómo funciona 8ANC195 y cómo sus propiedades únicas podrían ser beneficiosas para las terapias contra el VIH.
"En el laboratorio de Pamela usamos cristalografía de rayos X y microscopía electrónica para estudiar las interacciones proteína-proteína a nivel molecular", dice Louise Scharf, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Bjorkman y primera autora del artículo. "Anteriormente pudimospara definir el sitio de unión de este anticuerpo en una subunidad del pico de la envoltura del VIH, por lo que en este estudio resolvimos la estructura tridimensional de este anticuerpo en complejo con el pico completo, y mostramos en detalle exactamente cómo el anticuerpo reconoce el virus."
Lo que encontraron fue que, aunque la mayoría de los bNAbs reconocen el pico de la envoltura en su conformación cerrada, 8ANC195 podría reconocer la proteína viral tanto en la conformación cerrada como en una conformación parcialmente abierta. "Creemos que en realidad es una ventaja si el anticuerpo puede reconocer estos diferentesformas ", dice Scharf.
La forma más común de infección por VIH es cuando un virus en el torrente sanguíneo se adhiere a una célula T e infecta la célula. En este caso, los picos del virus flotante estarían predominantemente en la conformación cerrada hasta que entraran en contacto conLa mayoría de los bNAbs podrían neutralizar este virus. Sin embargo, el VIH también puede propagarse directamente de una célula a otra. En este caso, debido a que el anticuerpo ya está adherido a la célula huésped, el pico está en una conformación abierta. Pero 8ANC195 podríatodavía lo reconozco y se adhiere a él.
Una posible aplicación médica de este anticuerpo es en las llamadas terapias combinadas, en las que a un paciente se le administra un cóctel de varios anticuerpos que funcionan de diferentes maneras para combatir el virus a medida que cambia y evoluciona rápidamente ". Nuestros colaboradores en Rockefellerhan estudiado esto ampliamente en modelos animales, lo que demuestra que si administra una combinación de estos anticuerpos, reduce en gran medida la cantidad de virus que puede escapar e infectar al huésped ", dice Scharf." Por lo tanto, 8ANC195 es un anticuerpo más que podemos usar terapéuticamente; se dirige a un epítopo diferente al de otros anticuerpos potentes, y tiene la ventaja de poder reconocer estas múltiples conformaciones ".
La idea de la terapéutica bNAb puede no estar lejos de una realidad clínica. Scharf dice que los mismos colaboradores de la Universidad Rockefeller ya están probando bNAb en un tratamiento humano en un ensayo clínico. Aunque el ensayo inicial no incluirá 8ANC195, el anticuerpo puedeincluirse en un ensayo de terapia combinada en un futuro cercano, dice Scharf.
Además, la disponibilidad de información completa sobre cómo 8ANC195 se une al pico viral permitirá a Scharf, Bjorkman y sus colegas comenzar a diseñar el anticuerpo para que sea más potente y pueda reconocer más cepas del VIH.
"Además de respaldar el uso de 8ANC195 para aplicaciones terapéuticas, nuestros estudios estructurales de 8ANC195 han revelado una nueva conformación inesperada del pico de la envoltura del VIH que es relevante para comprender el mecanismo por el cual el VIH ingresa a las células huésped y los bNAbs inhiben este proceso,"Dice Bjorkman.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de California . Original escrito por Jessica Stoller-Conrad. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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