Una forma rara y mortal de cáncer de piel conocido como melanoma desmoplásmico DM puede poseer la mayor carga de mutaciones genéticas de cualquier cáncer, lo que sugiere que la inmunoterapia puede ser un enfoque prometedor para el tratamiento, según un equipo internacional dirigido por UC San Franciscocientíficos. Una de estas mutaciones, nunca antes observada en ningún cáncer, puede proteger a los tumores nacientes de DM de la destrucción por el sistema inmune y permitir que se desarrollen más mutaciones.
"El enfoque de nuestro laboratorio ha sido mostrar que no hay solo un 'melanoma' sino muchos tipos diferentes", dijo el autor principal, Boris Bastian, MD, PhD, Profesor Distinguido Gerson y Barbara Bass Bakar en Investigación del Cáncer en la UCSF."Ya hemos descubierto perfiles genéticos que nos permiten comenzar a separarlos en grupos y estudiarlos individualmente. Pero este es un tipo que hasta ahora se ha quedado atrás".
A diferencia de muchos melanomas que crecen rápidamente y aparecen como decoloraciones de la piel de color marrón oscuro, la DM es inusual ya que se desarrolla lentamente y forma protuberancias sin cicatrices parecidas a cicatrices, ocasionalmente acompañadas de sensaciones de hormigueo a medida que el cáncer crece en nervios.a diagnósticos retrasados o incorrectos, que pueden ser mortales, ya que el cáncer tiende a hacer metástasis directamente al pulmón.
"Debido a que estos tumores no están pigmentados, la gente a menudo no los nota hasta que son bastante grandes", dijo el autor principal A. Hunter Shain, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Bastian. "Y entonces podría ser demasiado tarde"
DM representa el cuatro por ciento de los melanomas, pero hasta ahora su base genética era desconocida, en parte porque ha sido difícil para los investigadores reunir un número suficiente de muestras de biopsia para estudiar. En investigaciones anteriores basadas en un pequeño número de muestras, los científicos teníanbuscó las mutaciones asociadas con las formas más comunes de melanoma, pero no había encontrado pistas, dijo Bastian, quien es miembro del Centro Integral de Cáncer Familiar UCSF Helen Diller.
Como resultado, dijo Shain, "aunque la DM es una forma muy mortal de melanoma, prácticamente no se sabe nada al respecto".
Secuenciación de tumores letra por letra
En el nuevo estudio, los investigadores obtuvieron 62 muestras de DM de UCSF, el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en Nueva York y el Instituto Melanoma de Australia en Sídney, y realizaron la secuenciación de genoma completo y exoma de próxima generación, analizando las regiones de codificación deel código genético de los tumores "letra por letra" para identificar mutaciones comunes entre las muestras.
En línea con su presentación clínica atípica, la DM parece ser un extraño genético entre los melanomas. Los investigadores detectaron pocas de las mutaciones comúnmente observadas en otros tipos de melanoma, pero en cambio identificaron mutaciones de vías frecuentemente implicadas en otros tipos de cáncer para los cuales algunas terapias dirigidasya existe.
Otros dos hallazgos sugirieron un retrato intrigante de cómo se desarrolla la DM y cómo podría tratarse.
Primero fue el descubrimiento de que los tumores DM tienen un número sorprendentemente alto de mutaciones. La mayoría de los tumores sólidos tienen alrededor de dos mutaciones por millón de pares de bases, las "letras" genéticas que forman los genomas. Melanomas más comunes, que a menudo son causados por la exposición aEl componente ultravioleta de la luz solar tiene más mutaciones: alrededor de 15 por millón de pares de bases. Sin embargo, en el estudio actual, los tumores de DM tenían alrededor de 62 mutaciones por millón de pares de bases.
"Esta es la mayor cantidad de mutaciones que hemos visto en un tumor no tratado sin ningún defecto aparente en la reparación del ADN", dijo Bastian.
Un segundo hallazgo clave fue que una de las mutaciones DM más comunes, nunca antes vista en las células cancerosas, ocurrió en una región promotora que regula la expresión del gen NFKBIE, que desempeña un papel importante en el rechazo de las respuestas inmunitarias.
"Esta es la primera vez que este gen aparece en un cáncer", dijo Bastian. "Además, es raro entre las mutaciones de cáncer conocidas, ya que reside en la 'materia oscura' reguladora del genoma, y no dentro delparte de un gen que codifica una proteína. Las mutaciones regulatorias como esta se escapan de forma rutinaria, excepto el análisis genómico más completo ".
Potencial de terapia inmunológica
Muchos investigadores creen que los cánceres con un alto número de mutaciones son rápidamente detectados y destruidos por las células inmunes circulantes antes de que pierdan el control. Sin embargo, el promotor mutado NFKBIE puede permitir que las células afectadas vuelen bajo el radar de la vigilancia inmunológica del cuerpo el tiempo suficienteBastian especuló que para acumular las numerosas mutaciones que finalmente conducen a las células a un estado canceroso.
"Puede ser como una capa de invisibilidad para las células cancerosas", dijo.
Aunque este mecanismo de crecimiento del cáncer en la DM aún no está probado, sugiere que la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario, que ha demostrado ser exitosa en el tratamiento de formas más comunes de melanoma, podría ser una primera línea de ataque particularmente efectiva contra la DM, superando su supuesto secuestrode supresión inmune. "Otros melanomas con alta carga de mutación tienden a tener una mayor sensibilidad al bloqueo del punto de control inmune", dijo Bastian. "Creemos que los tumores exitosos de alguna manera apagan la respuesta inmune, pero a través de esta técnica, al agregar un anticuerpo que interfiere con el apagado, desatas el sistema inmunitario y los tumores se reducen casi por completo "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California, San Francisco UCSF . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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