Los científicos del Laboratorio Europeo de Biología Molecular EMBL en Heidelberg, Alemania, y la Universidad de Stanford en los EE. UU., Han arrojado una nueva luz sobre cómo las variaciones en nuestra composición molecular, como la expresión génica, se controlan dentro de nuestro ADN.La investigación, publicada hoy en Cell, conduce a una mayor comprensión de cómo ciertas variantes genéticas pueden 'activar' o desactivar los elementos reguladores que controlan la expresión de genes y, en última instancia, la manifestación de las características y predisposiciones de enfermedades de un individuo.
Estas variantes se encuentran en regiones del genoma que no son directamente responsables de la codificación de genes, pero que en cambio tienen una función reguladora. Sin embargo, aún no se sabe mucho acerca de estas regiones, sin embargo, la investigación sobre cómo funcionan las variantes podría conducir a nuevaspistas sobre cómo las enfermedades humanas podrían entenderse a nivel genético y, en última instancia, controlarse.
"Sabemos que muchas variantes genéticas están asociadas con diferentes enfermedades, pero dado que la mayoría de ellas se encuentran en la parte no codificante del genoma, a menudo no sabemos cuáles son los mecanismos precisos subyacentes a estas asociaciones", explica Judith Zaugg,quien dirigió el estudio en EMBL. "Nuestros resultados y los enfoques computacionales que hemos desarrollado significan que ahora será posible tomar estas variantes y vincularlas de nuevo a la red reguladora dentro del ADN para identificar el gen específico que está asociado con ellas.Esto podría permitirnos desentrañar los mecanismos causales detrás de ciertas enfermedades hereditarias ".
La clave del proceso son las regiones en la parte no codificante del ADN que albergan secuencias específicas, llamadas potenciadores y promotores. Estas son responsables de activar la expresión de un gen en particular. Los promotores se encuentran cerca del gen que regulan. Potenciadoresen cambio, puede estar muy lejos de su gen objetivo en términos de ubicación genómica y puede requerir interacción física con el promotor de un gen para propagar la señal de actividad. Uno de los grandes desafíos para comprender cómo se controlan los genes es vincular estos potenciadoresa sus genes objetivo.
En este estudio, el equipo ha generado perfiles moleculares de 75 individuos humanos que fueron secuenciados como parte del Proyecto 1000 Genomas, una colaboración internacional para producir un extenso catálogo de variación genética humana.
Utilizaron marcas epigenéticas para identificar potenciadores y promotores dentro del genoma de los sujetos y, utilizando una segunda tecnología Hi-C pudieron mapear cómo interactuaban los potenciadores y promotores en el espacio tridimensional. Además de trazar las interacciones específicasentre promotores y potenciadores utilizando la información del genotipo, el equipo pudo encontrar asociaciones genéticas entre regiones del genoma que interactúan físicamente, proporcionando así evidencia de interacciones funcionales entre potenciadores y promotores.
Un hallazgo inesperado fue que a menudo no solo las variantes genéticas en los potenciadores estaban asociadas con la expresión génica, sino también elementos reguladores en los promotores de genes distales que estaban conectados física y genéticamente al gen de interés.
Se sabe que los genes interactúan físicamente con múltiples potenciadores. Además, el equipo también descubrió que algunos promotores están controlados genéticamente por dos o más potenciadores, lo que significa que los potenciadores funcionan en combinación para afectar la expresión génica o compensarse mutuamente. Por ejemplo, si un individuo carece de un potenciador particular, podría haber un potenciador de respaldo que pudiera compensar la pérdida. Tal mecanismo de compensación podría explicar por qué es tan difícil identificar las variantes causales de enfermedades genéticas complejas.
"El enfoque que utilizamos nos permite mapear los enlaces entre los genes y sus elementos reguladores", dice Fabian Grubert, quien dirigió el trabajo en la Universidad de Stanford, en el laboratorio de Michael Snyder. "Otros estudios en diferentes tejidos agregarán aún más detalles almapa, y con suerte nos permitirá identificar todos los potenciadores y promotores que influyen en un solo gen en diferentes condiciones ".
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Materiales proporcionado por Laboratorio Europeo de Biología Molecular EMBL . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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