En las bacterias formadoras de esporas, las ubicaciones cromosómicas de los genes pueden acoplar el ciclo de replicación del ADN a decisiones críticas e irrepetibles sobre si reproducir o formar esporas. El nuevo hallazgo de los bioingenieros y colegas de la Universidad de Rice en la Universidad deCalifornia en San Diego y la Universidad de Houston aparecen esta semana en el diario Celda .
como la mayoría de los microorganismos Bacillus subtilis las bacterias son criaturas unicelulares con un objetivo: reproducirse haciendo copias de sí mismas. Pero la supervivencia no siempre es tan simple. Por ejemplo, cuando la comida escasea B. subtilis debe decidir entre dos caminos posibles: apagar, formar una espora inactiva, un proceso llamado "esporulación" y esperar tiempos mejores o dividirse en dos celdas y apostar que hay suficiente comida para al menos una generación más.
"La decisión sobre si formar una espora y cuándo es muy importante B. subtilis ", dijo Oleg Igoshin, profesor asociado de bioingeniería en Rice y uno de los principales investigadores del nuevo estudio." Si el organismo espera demasiado, puede morir de hambre antes de que termine de transformarse en espora. Si actúa demasiado temprano yforma una espora demasiado pronto, puede ser abrumada y superada por los competidores "
El laboratorio de Igoshin se especializa en describir el funcionamiento de las complejas redes reguladoras genéticas que las células usan para tomar tales decisiones. Dijo que docenas de estudios en los últimos 25 años han identificado una red de más de 30 genes que B. subtilis se usa para provocar la esporulación. Cuando la comida es abundante, esta red es en gran parte silenciosa. Pero en tiempos de inanición, los genes trabajan en conjunto para formar una espora.
B. subtilis es inofensivo para los humanos, pero a algunas bacterias peligrosas les gusta Bacillus anthracis , el organismo que causa el ántrax, también forma esporas por un mecanismo similar. Los científicos están interesados en comprender mejor el proceso, tanto para proteger la salud pública como para explorar la evolución de procesos genéticos complejos.
El funcionamiento exacto de la red de esporulación es complejo. En 2012, Igoshin y el estudiante graduado Jatin Narula analizaron un circuito genético aguas abajo de la proteína conocida como Spo0A, el "regulador maestro de esporulación", para explicar cómo la red filtra las fluctuaciones ruidosas enActividad de Spo0A. Al filtrar el ruido, las células pueden determinar con precisión si la actividad de Spo0A está por encima del umbral que desencadena la esporulación.
En el nuevo estudio, Narula, Igoshin y sus colaboradores se propusieron explicar cómo B. subtilis multiplica su decisión de esporulación con su ciclo de división celular, una serie programada de eventos que las células normalmente siguen para reproducir.
"La esporulación exitosa requiere dos copias completas del cromosoma bacteriano, por lo que la coordinación entre la decisión de esporulación y la finalización de la replicación del ADN es muy importante", dijo Narula. "Una buena analogía podría ser un curso de biología de un semestre de duración. Las lecciones sonpresentado en un orden particular, y los estudiantes son evaluados después de que aprenden. Si el examen final fuera dado en la primera semana, los estudiantes seguramente fracasarían ".
Igoshin dijo que cuando los investigadores se propusieron descubrir cómo las decisiones de esporulación se sincronizaban con el ciclo celular, varios estudios, incluido el trabajo previo de los miembros del equipo, proporcionaron una pista significativa: en condiciones de inanición, se había demostrado la actividad del gen regulador principalpara aumentar una vez por ciclo celular.
Al investigar cómo ocurrió este pico, Narula examinó decenas de estudios publicados y notó una discrepancia entre algunos resultados experimentales y la visión ampliamente aceptada de las interacciones entre dos jugadores clave en la red de esporulación, una proteína llamada Spo0F y una quinasa llamada KinAPara resolver esta discrepancia, Narula construyó un modelo matemático en el que el exceso de Spo0F inhibe la actividad de KinA. El nuevo modelo mostró que los cambios en la relación de KinA a Spo0F podrían producir un pulso similar a los observados en los experimentos.
"La inhibición de KinA por 0F produce un 'bucle de retroalimentación negativa', lo que significa que la salida del circuito funciona para contrarrestar la entrada que lo desencadena", dijo Narula, coautora principal del estudio. "Tales bucles son comunes enLos sistemas de ingeniería y biológicos, y generalmente funcionan para mantener las cosas relativamente constantes a pesar de las perturbaciones externas. Un ejemplo simple de retroalimentación negativa sería el termostato de su casa. Cuando la temperatura baje, mantendrá el calentador encendido hasta que la temperatura vuelva a la normalidad.un retraso en el circuito de retroalimentación, el sistema puede reaccionar de forma exagerada y producir una sobretensión. Con el termostato, por ejemplo, si la unidad de calentamiento continúa funcionando durante algún tiempo después de alcanzar la temperatura deseada, la temperatura puede aumentar temporalmente antes de volver a establecersenivel deseado."
Igoshin y Narula dijeron que picos similares parecen ser una consecuencia del ciclo de retroalimentación negativa retrasada en la red que controla la cantidad de Spo0A activo. Además, estos picos se cronometraron en función de las posiciones de los genes KinA y Spo0F en la bacteriagenoma
Para dividirse y reproducirse, las bacterias deben hacer una copia duplicada de su ADN. Debido a que la replicación del ADN bacteriano circular siempre se inicia en un punto en particular, Narula supuso que la ubicación de los genes KinA y Spo0F podría ser crucial. Si uno estuviera ubicado cercaEn el punto donde comenzó la replicación del ADN, la célula contendría dos copias de ese gen, duplicando la tasa de producción de esa proteína, durante todo el período de replicación del ADN. Si el otro gen estuviera ubicado en la parte del círculo que se copió por última vez, la relación de KinA a Spo0F sería uno a uno solo cuando la replicación del ADN estuviera casi completa.
Igoshin y Narula utilizaron un modelo matemático de la red para mostrar que este tipo de disposición genética podría explicar los picos en la actividad Spo0A después de cada ronda de replicación de ADN. Para verificar su idea, se unieron con los biólogos experimentales Anna Kuchina, co-líderautor del estudio y Gürol Süel, investigador co-líder, ambos de la Universidad de California en San Diego.
Los experimentos mostraron que los picos de la actividad Spo0A siempre siguieron a la finalización de la replicación del ADN como predijo el modelo. Además, Kuchina y sus colegas utilizaron la biotecnología para diseñar formas mutantes de B. subtilis en el que los dos genes críticos estaban ubicados uno cerca del otro. El pico Spo0A del bucle de retroalimentación negativa retrasada no se observó en los mutantes y no pudieron producir esporas. En otra cepa diseñada, el bucle de retroalimentación entre Spo0A y Spo0F fueeliminado, lo que condujo a un aumento gradual de la actividad de Spo0A en lugar de un pico, y esas células tenían muchas más probabilidades de fallar o morir durante la esporulación.
"Encontramos que la ubicación relativa de los genes de esporulación en el círculo de ADN era similar en más de 30 especies de bacterias formadoras de esporas, incluyendo Bacillus anthracis ", dijo Igoshin." Esta evidencia sugiere que el mecanismo de sincronización del ADN está altamente conservado, y es posible que otras funciones críticas relacionadas con el tiempo del ciclo celular puedan estar reguladas de manera similar.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Original escrito por Jade Boyd. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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