En una serie de estudios que analizaron grandes bases de datos e investigaciones en pez cebra, los investigadores de Vanderbilt han descubierto un vínculo entre la biología vascular y las enfermedades oculares.
La investigación descubrió un papel inesperado para el gen GRIK5 y muestra un nuevo paradigma para el uso de biobancos, registros médicos electrónicos y pez cebra para descubrir los mecanismos genéticos que contribuyen a las enfermedades humanas. Los hallazgos se informaron en el Revista estadounidense de genética humana .
El enfoque de ida y vuelta involucró principalmente a dos equipos de investigadores de la División de Medicina Genética: Eric Gamazon, PhD, y Nancy Cox, PhD, que utilizan genética computacional y grandes bases de datos, y Gokhan Unlu, PhD y Ela Knapik,MD, estudiando la función genética en el pez cebra.
"Esta iteración entre análisis genéticos estadísticos y biobancos y estudios en modelos animales proporciona un marco que se puede utilizar para comprender lo que hace un gen en el contexto del fenómeno humano: todas las enfermedades y rasgos incluidos en los registros médicos electrónicos".dijo Gamazon, instructor de investigación en Medicina.
Los estudios comenzaron hace varios años cuando Gamazon y Cox, Mary Phillips Edmonds Gray Professor of Genetics y directora del Vanderbilt Genetics Institute, desarrollaron un método computacional llamado PrediXcan que correlaciona la expresión genética regulada genéticamente con fenotipos. En el trabajo actual,aplicaron PrediXcan a BioVU, el biobanco de ADN de Vanderbilt y registros médicos electrónicos anonimizados, para generar un catálogo completo de asociaciones entre la expresión génica y los rasgos clínicos.
Entre las asociaciones de este catálogo, al que denominan PredixVU, se destacó el gen GRIK5. La expresión reducida de GRIK5, que codifica una subunidad del receptor de glutamato, se asoció con 18 enfermedades oculares diferentes que van desde el desprendimiento de retina hasta las cataratas y el glaucoma.
"Esto era muy inusual: la expectativa era que un gen pudiera estar asociado con cuatro o cinco fenotipos de enfermedades", dijo Knapik, profesor asociado de Medicina y Biología Celular y del Desarrollo.
La relación de GRIK5 con los fenotipos oculares también fue inesperada, agregó Knapik. GRIK5 se ha estudiado principalmente por su papel en la señalización cerebral y la cognición.
Para explorar el papel de GRIK5 en el pez cebra, Unlu utilizó dos enfoques edición de genes CRISPR y oligonucleótidos morfolino para eliminar o reducir la expresión de GRIK5. El hallazgo más sorprendente en el pez cebra con GRIK5 reducido o nulo fue el sangrado.
"Esto fue una completa sorpresa. No había conocimiento previo de que GRIK5 tuviera algo que ver con la sangre o la vasculatura", dijo Knapik.
Gamazon y Cox regresaron a las bases de datos para buscar evidencia de pacientes con enfermedades vasculares y oculares.
Analizaron registros médicos electrónicos de más de 2,6 millones de sujetos de Vanderbilt y encontraron una comorbilidad significativa de enfermedades oculares y vasculares, y confirmaron esta comorbilidad utilizando un conjunto de datos de reclamaciones de seguros de 150 millones de personas. Unlu y Knapik continuaron sus estudios en el pez cebra. Utilizaronel enfoque morfolino para reducir la expresión de GRIK5 en una línea de pez cebra con vasos sanguíneos verdes brillantes y encontró un número reducido de vasos sanguíneos y otras anomalías vasculares en el ojo, el cerebro y el tronco. Etiquetaron el plasma con nanoperlas y encontraron vasos sanguíneos con fugas en el ojo, cerebro y oído.
"Nuestros estudios muestran que no solo la arquitectura de la vasculatura, sino también la función, mantener la sangre adentro, se ve comprometida en el pez cebra con expresión reducida de GRIK5", dijo Unlu, investigador en Medicina Genética.
En estudios computacionales adicionales de participantes de BioVU genotipados, Gamazon y Cox demostraron una asociación de expresión de GRIK5 predicha genéticamente reducida con enfermedades vasculares y oculares comórbidas.
Los investigadores proponen que la expresión reducida de GRIK5 compromete la perfusión vascular del ojo, lo que lleva a enfermedades de aparición tardía como cataratas y glaucoma.
Se necesitan más estudios para comprender el papel preciso de GRIK5 en la vasculatura y cómo los defectos conducen a enfermedades oculares, pero el marco de estos estudios se puede aplicar ampliamente, dijo Knapik.
"Soy una genetista del desarrollo. Avanzamos la genética en el pez cebra: hacemos cambios en el genoma y estudiamos los fenotipos que resultan", dijo. "En el lado humano, la madre naturaleza ha realizado cambios en nuestros genomas. Y elEl sistema de atención médica está fenotipando todos los días y manteniendo los resultados en registros médicos electrónicos. Los científicos ahora pueden usar el enfoque que hemos demostrado para comprender los mecanismos de las enfermedades humanas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Vanderbilt . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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