Los científicos y colaboradores de Wistar demuestran por primera vez que a través de construcciones de ingeniería, pueden expresar anticuerpos monoclonales codificados por ADN DMAbs dirigidos a CTLA-4, una importante molécula de punto de control del cáncer que bloquea la inmunidad contra el cáncer. Utilizando una plataforma de ADN sintético,construyeron versiones de la molécula anti-CTLA-4 y luego pudieron entregar los DMAbs y hacer que generen moléculas anti-CTLA4 completamente funcionales in vivo. Este estudio de prueba de principio abre nuevas vías para el diseño y la entrega de puntos de control terapéuticosinhibidores y sugiere aplicaciones potencialmente novedosas de esta tecnología en el tratamiento del cáncer. Los resultados del estudio se publicaron en línea en Investigación del cáncer .
El tratamiento del cáncer con inhibidores de los puntos de control ha revolucionado recientemente la inmunoterapia del cáncer. Desde el descubrimiento de los puntos de control inmunes, que fue reconocido como un desarrollo innovador para la terapia contra el cáncer y recibió el Premio Nobel de fisiología o medicina esta semana, los inhibidores de los puntos de control se están convirtiendo en un estándar de atenciónpara diversas neoplasias malignas, que muestran un impacto sin precedentes para los pacientes.
A pesar del tremendo avance en la terapia contra el cáncer que traen los anticuerpos monoclonales dirigidos a moléculas de puntos de control, la complejidad de fabricación y la dosificación repetida pueden limitar un uso más amplio de esta tecnología.
"Nuestro trabajo proporciona la primera demostración de que podemos utilizar la tecnología de ADN sintético para producir moléculas inhibidoras de puntos de control in vivo para impactar el crecimiento tumoral en un entorno preclínico", dijo el investigador principal David B. Weiner, Ph.D., vicepresidente ejecutivo ydirector del Centro de Vacunas e Inmunoterapia del Instituto Wistar, y Profesor de la Fundación de Caridad de WW Smith en Investigación del Cáncer. "Mostramos que los DMAbs pueden representar una valiosa adición a la caja de herramientas de inmunoterapia contra el cáncer: en nuestros estudios preclínicos, DMAbs logró una actividad antitumoral comparable a esade los anticuerpos monoclonales tradicionales, mientras se administran a través de una formulación más simple que puede proporcionar un puente para expandir las poblaciones objetivo para los inhibidores del punto de control ".
El equipo desarrolló un plásmido de ADN sintético con secuencia optimizada diseñado para codificar anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 de ratón. Cuando se inyecta en el músculo de ratones con la ayuda de un dispositivo de electroporación para mejorar la absorción, los DMAbs anti-CTLA-4resultó en una expresión de anticuerpos significativa y prolongada incluso con una sola dosis. Es importante destacar que este enfoque estimuló la infiltración robusta de células T CD8 +, logrando la eliminación del tumor en múltiples modelos de tumores de ratones. Luego, los investigadores desarrollaron moléculas inhibidoras de puntos de control humanos y demostraron su producción enratones y su capacidad para estimular respuestas de células T humanas asociadas con la actividad antitumoral.
"Nuestros resultados abren la puerta a nuevas aplicaciones de DMAbs en inmunoterapia contra el cáncer", dijo Elizabeth K. Duperret, Ph.D., becaria postdoctoral en Weiner Lab y primer autor del estudio. "Esta plataforma es rápida y flexible,permitiendo una mayor optimización de las secuencias de anticuerpos, incluido el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para los cuales los anticuerpos monoclonales convencionales no son adecuados ".
Este trabajo fue apoyado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud F32 CA213795 y SPORE P50CA174523, y la financiación del WW Smith Family Trust y la Fundación Basser. El apoyo principal para el Instituto Wistar fue proporcionado por la Subvención de Apoyo del Centro de Cáncer P30 CA010815. Financiación adicionalfue proporcionado por Inovio Pharmaceuticals.
Los coautores de este estudio del Instituto Wistar incluyen a Aspen Trautz, Regina Stoltz, Ami Patel, Alfredo Perales-Puchalt y Kar Muthumani. Otros coautores incluyen a Megan C. Wise, Trevor Smith, Kate Broderick, Emma Masteller,J. Joseph Kim y Laurent Humeau de Inovio Pharmaceuticals.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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