Un nuevo estudio en dos cepas de ratones especialmente criados ha iluminado cómo la adición anormal del fosfato químico a una proteína específica del músculo cardíaco puede sabotear la forma en que la proteína se comporta en una célula y puede dañar la forma en que el corazón bombea sangre alrededor del cuerpo.
Los autores de un informe sobre el nuevo estudio, publicado en la edición de septiembre de Circulación: insuficiencia cardíaca , digamos, el trabajo agrega claridad a la investigación existente sobre el papel de la modificación de proteínas en la insuficiencia cardíaca humana, y sugiere nuevas estrategias para personalizar el tratamiento de una forma de insuficiencia cardíaca mediante el examen de la fosforilación.
"Lo que nos dicen los estudios en animales es que diferentes personas pueden tener fosforilación más o menos alterada que podría ayudarnos a identificar algún día a los pacientes que pueden beneficiarse de las terapias dirigidas", dice Anne M. Murphy, MD, profesora de pediatría en JohnsEscuela de Medicina de la Universidad de Hopkins y autor principal del artículo. Murphy también es parte del Centro de Niños Johns Hopkins.
"A menudo las personas hablan de medicina personalizada en términos de marcadores de ADN, pero este estudio destaca el potencial para usar marcadores de proteínas directamente para adaptar la atención", agrega.
Una forma de enfermedad cardíaca conocida como insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada la cantidad de sangre exprimida cuando el corazón se contrae deteriora la capacidad del corazón para relajarse rápida y eficientemente entre "latidos", sobrecargando el órgano. Se estima que la enfermedaddeterioran la circulación en más de 23 millones de personas en todo el mundo. Los síntomas típicos que experimentan las personas con insuficiencia cardíaca incluyen dificultad para respirar, pero aquellos con la forma en que se preserva la fracción de eyección al inicio del estudio tienen una dificultad particular cuando intentan aumentar su actividad o ejercicio.La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada no responde bien a los medicamentos comunes para la insuficiencia cardíaca. La afección es común en adultos, aunque algunos niños con trastornos genéticos de las proteínas del músculo cardíaco comparten características de esta afección.
En la investigación previa de Murphy, ella y sus colegas descubrieron que la insuficiencia cardíaca estaba asociada con cambios en las células del músculo cardíaco a través de la fosforilación alterada en la proteína del músculo cardíaco troponina cardíaca I cTnI, que ayuda a regular la contracción cardíaca. Murphy descubrió que la fosforilación en un momento específicoEl sitio en la proteína, cTnI Serina 199, en humanos fue casi dos veces mayor en personas con insuficiencia cardíaca que en aquellas sin insuficiencia cardíaca.
Para determinar si el aumento estuvo directamente involucrado o solo relacionado con la función cardíaca deteriorada, Murphy buscó entender el mecanismo creando dos cepas de ratones, una con hiperfosforilación del sitio cTnI Serina 199 análogo al ratón y otra en la que la fosforilación deel sitio fue desactivado por completo.
En la primera fase del experimento, Murphy y sus colegas examinaron la función de los corazones de los ratones, a través de la ecocardiografía, así como las mediciones con pequeños catéteres colocados en el corazón, en comparación con los ratones sin esta fosforilación alterada. Al inicio del estudio, los ratones con hiperfosforilación enEste sitio específico experimentó un mayor tiempo de relajación cardíaca y una tasa de llenado del pico ventricular inferior izquierdo función diastólica deprimida, pero la cantidad de sangre expulsada durante la contracción fue normal.
Luego, los investigadores estimularon ambas cepas de corazones de ratones con adrenalina para evaluar el impacto del aumento de la demanda en los corazones. Los ratones con hiperfosforilación tenían una capacidad muy limitada para aumentar la expulsión de sangre del corazón en comparación con los controles en respuesta a la adrenalina.Sin embargo, los ratones con hiperfosforilación mostraron alguna mejora en la relajación, aunque la relajación permaneció más lenta que los controles en el pico del efecto del fármaco.
Finalmente, Murphy sometió a ambos grupos de ratones a breves períodos de flujo reducido de oxígeno al corazón y luego restableció el flujo de oxígeno. Sorprendentemente, informa, los corazones de los ratones con hiperfosforilación estaban protegidos de esta forma de estrés.
Actualmente, los investigadores del corazón están estudiando medicamentos que inhiben la fosforilación de proteínas en sitios específicos. Una enzima específica llamada proteína quinasa C fosforila el sitio cTnI 199. Según Murphy, aunque este enfoque no se ha probado en la insuficiencia cardíaca humana, los hallazgos sugierenque inhibir una proteína involucrada en la fosforilación algún día puede ser una forma de tratar varios trastornos cardíacos, incluida la insuficiencia cardíaca.
"Creemos que tenemos nuevas pruebas en animales de que lo que descubrimos en humanos es significativo y que algún día puede ser útil como biomarcador y algún día puede ayudarnos a realizar una terapia personalizada", agrega Murphy.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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