Las moléculas de señal llamadas quimiocinas a menudo trabajan en conjunto para reclutar conjuntos específicos de células inmunes en sitios de daño tisular. Un análisis sistemático de sus interacciones por investigadores de Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en Munich señala objetivos potenciales para nuevas terapias.
Las quimiocinas son proteínas de pequeña señal que son secretadas por sus células productoras y funcionan como atrayentes para tipos celulares específicos, convocándolos a los sitios del cuerpo donde se necesitan. La mayoría de estas proteínas actúan sobre las células del sistema inmunitario y reclutana las zonas de lesión o infección. Las células alcanzan sus objetivos siguiendo el aumento de la concentración de la quimiocina de regreso a su fuente celular en los tejidos, un proceso conocido como quimiotaxis. Por lo tanto, las quimiocinas están involucradas en el inicio y la regulación de las reacciones inflamatorias,que se desencadenan por daño tisular agudo o desequilibrios metabólicos. Por ejemplo, las quimiocinas están íntimamente involucradas en la patogénesis de la aterosclerosis, es decir, la infiltración localizada con macrófagos cargados de lípidos y la deposición de residuos ricos en grasa que pueden obstruir el flujo de sangre a través de las arterias principales. Porque estas 'placas' son producto de reacciones de inflamación crónica. En un artículo que acaba de aparecer en la revista Medicina traslacional de la ciencia , los investigadores dirigidos por el profesor Christian Weber de LMU y el Dr. Philipp von Hundelshausen ahora informan los resultados de la primera encuesta sistemática de interacciones directas entre quimiocinas individuales y caracterizan sus efectos biológicos.
Las diferentes quimiocinas son capaces de unirse entre sí para formar los llamados heterodímeros, es decir, unidades funcionales que consisten en dos subunidades distintas, y tales interacciones pueden potenciar o atenuar su función. Esto hace que los heterodímeros sean interesantes como objetivos farmacológicos para nuevas terapias para eltratamiento de la inflamación aguda y crónica ". Hasta ahora, sin embargo, solo un heterodímero había sido suficientemente bien caracterizado para permitir que fuera dirigido por péptidos sintéticos en el contexto de una intervención terapéutica. En ese caso, el heterodímero exacerba el reclutamiento de monocitosque estimulan la aterosclerosis en los sitios de inflamación en la pared de los vasos sanguíneos ", explica Weber.
Weber y sus colaboradores ahora, por primera vez, seleccionaron sistemáticamente todas las combinaciones por pares de las 50 quimiocinas conocidas por su capacidad para formar heterodímeros, e identificaron aquellas interacciones que son funcionalmente relevantes y potencialmente dirigibles para fines terapéuticos.Una variedad de métodos analíticos para sondear relaciones estructura-función y un conjunto de cepas de ratones transgénicos como modelos experimentales, los investigadores encontraron que las quimiocinas que se secretan en el curso de las reacciones inflamatorias son particularmente propensas a heterodimerizarse entre sí. Además, el equipo pudopara mostrar que estas interacciones de unión pueden clasificarse en dos tipos estructurales, que se denominan dímeros CC y CXC ". Nuestros resultados también demuestran que estos dos subtipos difieren funcionalmente: los heterodímeros de la clase CC tienen un efecto quimioatrayente más potente yLos modelos de ratón promueven la inflamación aguda de los pulmones y la aterosclerosis.El tipo CXC, por otro lado, reprime la quimiotaxis.Por lo tanto, la formación de heterodímeros de quimiocinas permite al organismo ajustar el nivel general de actividad de quimiocinas ", dice von Hundelshausen.
"En el curso de nuestro estudio, pudimos demostrar que los péptidos sintéticos especialmente diseñados inhiben selectivamente la capacidad de los heterodímeros CC para promover el desarrollo de la aterosclerosis y la inflamación aguda del pulmón, o imitan la capacidad de los heterodímeros CXC para inhibir las plaquetasagregación, lo que limita el riesgo de trombosis ", dice Weber. Por lo tanto, los péptidos diseñados adecuadamente podrían servir como la base para la creación de nuevos compuestos antiinflamatorios y antiplaquetarios sin efectos secundarios.
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universität München . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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