Un estudio del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado publicado hoy en Comunicaciones de la naturaleza muestra que las células metastásicas de cáncer de seno señalan a las células vecinas de manera que permiten que las células ancladas de otro modo hagan metástasis. El trabajo señala un enlace prometedor en la cadena de señalización que, cuando se rompe, podría reducir el potencial metastásico de la enfermedad.
El hallazgo se lleva a cabo en el contexto de un importante debate en el campo de la investigación sobre metástasis de cáncer de mama, es decir, si las células de cáncer de mama deben someterse a lo que se denomina transición epitelial-mesenquimatosa EMT para hacer metástasis. En EMT, células quese han diferenciado para convertirse en tejido epitelial uno de los cuatro tipos de tejido especializado en el cuerpo humano, pierden esta diferenciación para recuperar las características y habilidades de las células mesenquimatosas. Una de estas habilidades mesenquimales es sobrevivir al desprendimiento de los tejidos de anclaje para migrar libremente al potencialnuevos sitios de metástasis.
El trabajo inicial mostró que la EMT está asociada con metástasis. El trabajo posterior mostró que las células individuales no tienen que someterse a EMT para hacer metástasis lo que reduce el interés en el desarrollo de fármacos para detener esta transición. Sin embargo, el estudio actual muestra queSi bien las células individuales pueden no tener que someterse a EMT para hacer metástasis, estas células que no son de EMT pueden tener que recibir señales de las células que han experimentado la transición de EMT, en un proceso que el documento llama, "diafonía entre las células EMT y no EMT que promueve la diseminación"."
El documento también señala un importante cuello de botella para estas señales que permiten metástasis de células ancladas de otra manera: las células EMT señalan a sus vecinos no EMT activando el factor de transcripción GLI. Cuando los investigadores usaron el inhibidor GLI1 / 2 GANT61 para tratar modelos de la enfermedad, las células no EMT se restringieron una vez más de metástasis.
"Un tumor no es una cosa. Hay heterogeneidad: hay muchos tipos de células cancerosas que actúan de muchas maneras diferentes. Lo que mostramos es que dentro de un tumor de seno, células que han sufrido EMT que las hace más agresivas y con aspecto de tallosegregan moléculas que afectan el comportamiento de las células circundantes, haciendo que estas células puedan navegar los distintos pasos de metástasis y sembrar nuevos sitios. Nuestro trabajo muestra que, además de estas células que han sufrido EMT, pueden ser células cercanas influenciadas por esas células EMTque pueden hacer metástasis ", dice Heide Ford, PhD, David F. y Margaret Turley Grohne Presidenta de Investigación Básica / Traslacional del Cáncer, Director Asociado de Investigación Básica en el Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado.
EMT es inducido por una serie de productos químicos llamados factores de transcripción, que influyen en la expresión de los genes de una célula. El trabajo previo en el laboratorio de Ford y en otros lugares ha demostrado que estos factores de transcripción que influyen en EMT incluyen Twist1, Snail1 y Six1. El laboratorio de Fordha demostrado que algunas células cancerosas pueden regular estos factores de transcripción, aumentando así la tasa de EMT. En el estudio actual, el laboratorio de Ford, con el primer autor Deepika Neelakantan, introdujo células EMT que expresan estos factores de transcripción en cultivos de mama epitelialcélulas cancerosas que no expresan estos factores de transcripción.
"La adición de células que expresan Snail1 o Twist1 funcionó a través de Six1 para aumentar la migración e invasión de estas células de cáncer de mama epiteliales, por lo demás más fijas", dice Ford. Es importante destacar que incluso la adición de material en el que las células EMT habían crecido, perosin las células mismas, los cultivos de células epiteliales de cáncer de mama son más invasivos.
"No es la presencia de células EMT per se lo que crea las características invasivas de las células epiteliales", dice Ford. "Es la presencia de factores secretados creados por las células EMT. Aunque claramente la presencia de estas células EMT es probablefuente de estos factores secretados en el tejido "
En otras palabras, algún "residuo" de las células EMT estaba regalando el mismo potencial metastásico a las células no EMT.
El trabajo también muestra lo que este "residuo" EMT estaba haciendo dentro de las células epiteliales no EMT. Resultó que estos factores secretados activaron la muy estudiada vía "hedgehog" en las células epiteliales, y que esta activación fue crítica paraaumentar la agresividad de las células epiteliales.
Nuevamente, algunas células de cáncer de seno aprenden a regular los factores de transcripción, incluyendo Snail1 Twist1 y Six1 para promover la EMT, y así obtener la capacidad de hacer metástasis. Las células epiteliales cercanas reconocen los factores secretados por Snail1 y Twist1, de nuevo trabajando a través de Six1, y asítambién se vuelve capaz de hacer metástasis. Y esta señalización tiene lugar a través de la ruta del erizo. Para el laboratorio de Ford, la pregunta fue dónde interceder en la cadena de señalización del erizo para evitar que estos factores de transcripción inicien la EMT.
Esta pregunta también existe en el contexto de un debate importante. La señalización de Hedgehog ha demostrado ser importante en muchos tipos de cáncer. Sin embargo, los inhibidores de hedgehog no han tenido éxito en ensayos clínicos. Ahora con una comprensión más precisa decómo los factores de transcripción interactúan con la ruta del hedgehog para promover la EMT y eventualmente la metástasis, el laboratorio de Ford esperaba descubrir exactamente en qué parte de esta cadena de señalización hedgehog sería el mejor lugar para detener este flujo de información.
"Las condiciones que conducen a la secreción de estos factores son diferentes en diferentes contextos, pero eventualmente todo pasa por el factor de transcripción principal que media la señalización de hedgehog, el factor de transcripción Gli", dice Ford. "Puede intentar romper esta señalizacióncadena en cualquier punto, pero mostramos que romper la cadena en la parte superior de la ruta de señalización puede no tener mucho efecto: las células EMT aún pueden influir en las células epiteliales a través de otros canales que activan la ruta apuntando a Gli de otras maneras.Pero debido a que toda esta señalización pasa a través de Gli, los inhibidores posteriores podrían ser eficaces en el tratamiento de la progresión metastásica del cáncer de mama ".
Los resultados de este estudio sugieren que la falta de eficacia en los inhibidores de hedgehog puede deberse a que la vía se activa a través de diferentes medios; es posible que el objetivo de cualquier mecanismo de activación único no funcione, ya que otros tipos de células cancerosas dentro de una población heterogénea puedenactivar hedgehog de otras maneras. Pero aguas abajo de estos métodos de activación, la señalización hedgehog eventualmente depende del factor de transcripción Gli. Este estudio implica que inhibir la señalización hedgehog en el punto del factor de transcripción Gli puede ayudar a detener la transición EMT y reducir el potencial metastásicode cáncer de mama.
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Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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