Las células alfa en el páncreas se pueden inducir en ratones vivos para que se conviertan rápida y eficazmente en células beta productoras de insulina cuando se bloquea la expresión de solo dos genes, según un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
Los estudios de páncreas humanos de donantes de cadáveres diabéticos sugieren que el "cambio de carrera" de las células alfa también ocurre naturalmente en los humanos diabéticos, pero en una escala mucho más pequeña y lenta. La investigación sugiere que los científicos algún día podrían aprovecharesta flexibilidad natural en el destino de las células para hacer que las células alfa se conviertan en células beta en humanos para aliviar los síntomas de la diabetes.
"Es importante evaluar cuidadosamente todas y cada una de las fuentes potenciales de nuevas células beta para las personas con diabetes", dijo Seung Kim, MD, PhD, profesor de biología del desarrollo y de medicina. "Ahora hemos descubierto lo que mantiene un alfacelular como una célula alfa, y encontró una manera de convertirlos de manera eficiente en animales vivos en células que son casi indistinguibles de las células beta. Es muy emocionante ".
Kim es la autora principal del estudio, que se publicará en línea el 16 de febrero en metabolismo celular . La becaria postdoctoral Harini Chakravarthy, PhD, es la autora principal.
"La transdiferenciación de células alfa en células beta productoras de insulina es un enfoque terapéutico muy atractivo para restaurar la función de las células beta en la diabetes tipo 1 establecida", dijo Andrew Rakeman, PhD, director de investigación de descubrimiento en JDRF, una organización que financia la investigaciónen la diabetes tipo 1 ". Al identificar las vías que regulan la conversión de las células alfa a beta y al demostrar que estos mismos mecanismos están activos en los islotes humanos de pacientes con diabetes tipo 1, Chakravarthy y sus colegas han dado un paso importante hacia la realización del potencial terapéutico de la alfatransdiferenciación celular ". Rakeman no participó en el estudio.
Efecto de los alimentos sobre los niveles de glucosa
Las células en el páncreas llamadas células beta y células alfa son responsables de modular la respuesta del cuerpo al aumento y la caída de los niveles de glucosa en sangre después de una comida. Cuando los niveles de glucosa aumentan, las células beta liberan insulina para indicar a las células de todo el cuerpo que se alejen.el azúcar para su uso posterior. Cuando los niveles bajan, las células alfa liberan glucagón para estimular la liberación de glucosa almacenada.
Aunque tanto la diabetes tipo 1 como la diabetes tipo 2 están relacionadas principalmente con reducciones en la cantidad de células beta productoras de insulina, hay signos de que las células alfa también pueden ser disfuncionales en estos trastornos.
"En algunos casos, las células alfa en realidad pueden estar secretando demasiado glucagón", dijo Kim. "Cuando ya no hay suficiente insulina, el exceso de glucagón es como agregar gas al fuego".
Debido a que los humanos tienen una gran reserva de células alfa, y debido a que las células alfa a veces secretan demasiado glucagón, los investigadores creen que la conversión de algunas células alfa en células beta debería ser bien tolerada.
Los investigadores se basaron en un estudio anterior en ratones realizado hace varios años en un laboratorio suizo, que también colaboró en el estudio actual. Mostró que cuando se destruyen las células beta, alrededor del 1 por ciento de las células alfa en el páncreas comienzan aparecen y actúan como células beta. Pero esto sucedió muy lentamente.
"Lo que faltaba en ese estudio de índice inicial era algún tipo de comprensión del mecanismo de esta conversión", dijo Kim. "Pero teníamos algunas ideas basadas en nuestro propio trabajo sobre lo que podrían ser los reguladores maestros".
Chakravarthy y sus colegas se enfocaron en dos candidatos principales: una proteína llamada Arx conocida por ser importante durante el desarrollo de las células alfa y otra llamada DNMT1 que puede ayudar a las células alfa a "recordar" cómo ser células alfa manteniendo etiquetas químicas en su ADN.Los investigadores generaron minuciosamente una cepa de ratones de laboratorio incapaces de producir Arx o DNMT1 en las células alfa pancreáticas cuando a los animales se les administró un determinado compuesto químico en el agua potable. Observaron una rápida conversión de células alfa en lo que parecían ser células beta enlos ratones dentro de las siete semanas de bloquear la producción de estas dos proteínas.
Para confirmar el cambio, los investigadores colaboraron con colegas en el laboratorio de Stephen Quake, PhD, coautor y profesor de bioingeniería y física aplicada en Stanford, para estudiar los patrones de expresión génica de las antiguas células alfa. Tambiénenviaron las células a colaboradores en Alberta, Canadá, y en la Universidad de Illinois para probar las características electrofisiológicas de las células y si respondían a la glucosa y cómo respondían.
"A través de estos rigurosos estudios realizados por nuestros colegas y colaboradores, encontramos que estas antiguas células alfa eran, en todos los sentidos, notablemente similares a las células beta nativas", dijo Kim.
Prueba de la teoría en células humanas
Luego, los investigadores centraron su atención en el tejido pancreático humano de donantes de cadáveres diabéticos y no diabéticos. Descubrieron que las muestras de tejido de niños con diabetes tipo 1 diagnosticada dentro de un año o dos de su muerte incluyen una proporción de células bi-hormonales -células individuales que producen glucagón e insulina. Kim y sus colegas creen que pueden haber atrapado las células en el acto de convertirse de células alfa en células beta en respuesta al desarrollo de la diabetes. También vieron que las muestras de células alfa humanas delLos donantes diabéticos habían perdido la expresión de los mismos genes, ARX y DNMT1, que habían bloqueado en los ratones para convertir las células alfa en células beta.
"Así que los mismos cambios básicos pueden estar ocurriendo en humanos con diabetes tipo 1", dijo Kim. "Esto indica que podría ser posible utilizar métodos dirigidos para bloquear estos genes o las señales que los controlan en los islotes pancreáticos de personas condiabetes para mejorar la proporción de células alfa que se convierten en células beta ".
Kim es miembro de Stanford Bio-X, el Stanford Cardiovascular Institute, el Stanford Cancer Institute y el Stanford Child Health Research Institute.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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