La obesidad se ha relacionado con un mayor riesgo de más de una docena de tipos diferentes de cáncer, así como con un peor pronóstico y supervivencia. A lo largo de los años, los científicos han identificado procesos relacionados con la obesidad que impulsan el crecimiento tumoral, como cambios metabólicos e inflamación crónica,pero una comprensión detallada de la interacción entre la obesidad y el cáncer sigue siendo difícil de alcanzar.
Ahora, en un estudio en ratones, los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard han descubierto una nueva pieza de este rompecabezas, con implicaciones sorprendentes para la inmunoterapia contra el cáncer: la obesidad permite que las células cancerosas superen a las células inmunitarias que matan tumores en una batalla por el combustible.
Reportando en celda el 9 de diciembre, el equipo de investigación muestra que una dieta alta en grasas reduce la cantidad y la actividad antitumoral de las células T CD8 +, un tipo crítico de célula inmunitaria, dentro de los tumores. Esto ocurre porque las células cancerosas reprograman su metabolismo en respuesta a un aumentodisponibilidad de grasa para absorber mejor las moléculas de grasa ricas en energía, privando a las células T de combustible y acelerando el crecimiento tumoral.
"Poner el mismo tumor en entornos obesos y no obesos revela que las células cancerosas reconfiguran su metabolismo en respuesta a una dieta alta en grasas", dijo Marcia Haigis, profesora de biología celular en el Instituto Blavatnik del HMS y coautora principal del estudio."Este hallazgo sugiere que una terapia que potencialmente funcionaría en un entorno podría no ser tan eficaz en otro, lo que debe entenderse mejor dada la epidemia de obesidad en nuestra sociedad".
El equipo descubrió que bloquear esta reprogramación metabólica relacionada con las grasas redujo significativamente el volumen del tumor en ratones con dietas altas en grasas. Dado que las células T CD8 + son el arma principal utilizada por las inmunoterapias que activan el sistema inmunológico contra el cáncer, los resultados del estudio sugieren nuevas estrategiaspara mejorar tales terapias.
"Las inmunoterapias contra el cáncer están teniendo un impacto enorme en la vida de los pacientes, pero no benefician a todos", dijo la coautora principal Arlene Sharpe, profesora de patología comparada de HMS George Fabyan y presidenta del Departamento de Inmunología del Instituto Blavatnik.
"Ahora sabemos que hay un tira y afloja metabólico entre las células T y las células tumorales que cambia con la obesidad", dijo Sharpe. "Nuestro estudio proporciona una hoja de ruta para explorar esta interacción, que puede ayudarnos a empezar a pensar en el cáncerinmunoterapias y terapias combinadas de nuevas formas. "
Haigis, Sharpe y sus colegas investigaron los efectos de la obesidad en modelos de ratones de diferentes tipos de cáncer, incluidos el colorrectal, el de mama, el melanoma y el pulmón. Dirigido por los primeros coautores del estudio, Alison Ringel y Jefte Drijvers, el equipo proporcionó a los ratones valores normales o altos.-dietas grasas, estas últimas conducen a un aumento del peso corporal y otros cambios relacionados con la obesidad. Luego observaron diferentes tipos de células y moléculas dentro y alrededor de los tumores, juntos denominados microambiente tumoral.
paradoja grasosa
Los investigadores encontraron que los tumores crecían mucho más rápidamente en animales con dietas altas en grasas en comparación con aquellos con dietas normales. Pero esto ocurrió solo en tipos de cáncer que son inmunogénicos, que pueden contener un gran número de células inmunitarias; son más fácilmente reconocidos porel sistema inmunológico; y es más probable que provoquen una respuesta inmunitaria.
Los experimentos revelaron que las diferencias relacionadas con la dieta en el crecimiento tumoral dependían específicamente de la actividad de las células T CD8 +, células inmunitarias que pueden atacar y destruir las células cancerosas. La dieta no afectó la tasa de crecimiento tumoral si las células T CD8 + se eliminaron experimentalmente en ratones.
Sorprendentemente, las dietas ricas en grasas redujeron la presencia de células T CD8 + en el microambiente del tumor, pero no en otras partes del cuerpo. Las que quedaban en el tumor eran menos robustas, se dividían más lentamente y tenían marcadores de actividad disminuida. Pero cuandoEstas células se aislaron y se cultivaron en un laboratorio, tenían una actividad normal, lo que sugiere que algo en el tumor altera la función de estas células.
El equipo también encontró una aparente paradoja. En los animales obesos, el microambiente del tumor estaba agotado de ácidos grasos libres clave, una fuente importante de combustible celular, aunque el resto del cuerpo estaba enriquecido en grasas, como se esperaba en la obesidad.
Estas pistas llevaron a los investigadores a elaborar un atlas completo de los perfiles metabólicos de diferentes tipos de células en tumores en condiciones de dieta normal y alta en grasas.
Los análisis revelaron que las células cancerosas se adaptaron en respuesta a los cambios en la disponibilidad de grasas. Con una dieta alta en grasas, las células cancerosas pudieron reprogramar su metabolismo para aumentar la absorción y utilización de grasas, mientras que las células T CD8 + no lo hicieron. Esto finalmente agotó elmicroambiente tumoral de ciertos ácidos grasos, dejando a las células T hambrientas de este combustible esencial.
"El agotamiento paradójico de los ácidos grasos fue uno de los hallazgos más sorprendentes de este estudio. Realmente nos sorprendió y fue la plataforma de lanzamiento para nuestros análisis", dijo Ringel, un becario postdoctoral en el laboratorio de Haigis. "Esa obesidady el metabolismo de todo el cuerpo puede cambiar la forma en que las diferentes células de los tumores utilizan el combustible fue un descubrimiento emocionante, y nuestro atlas metabólico ahora nos permite analizar y comprender mejor estos procesos ".
frío y caliente
A través de varios enfoques diferentes, incluidos análisis de expresión génica unicelular, estudios de proteínas a gran escala e imágenes de alta resolución, el equipo identificó numerosos cambios relacionados con la dieta en las vías metabólicas tanto del cáncer como de las células inmunes en el microambiente del tumor.
De particular interés fue PHD3, una proteína que en las células normales se ha demostrado que actúa como un freno en el metabolismo excesivo de las grasas. Las células cancerosas en un ambiente obeso tenían una expresión significativamente menor de PHD3 en comparación con un ambiente normal. Cuando los investigadores forzaroncélulas tumorales para sobreexpresar PHD, encontraron que esto disminuía la capacidad del tumor para absorber grasa en ratones obesos. También restauró la disponibilidad de ácidos grasos libres clave en el microambiente del tumor.
El aumento de la expresión de PHD3 revirtió en gran medida los efectos negativos de una dieta rica en grasas sobre la función de las células inmunitarias en los tumores. Los tumores con PHD3 alto crecieron más lentamente en ratones obesos en comparación con los tumores con PHD3 bajo. Esto fue un resultado directo del aumento de la actividad de las células T CD8 +En ratones obesos que carecen de células T CD8 +, el crecimiento tumoral no se vio afectado por las diferencias en la expresión de PHD3.
El equipo también analizó bases de datos de tumores humanos y descubrió que la baja expresión de PHD3 se asociaba con tumores inmunológicamente "fríos", definidos por un menor número de células inmunitarias. Esta asociación sugirió que el metabolismo de las grasas tumorales desempeña un papel en la enfermedad humana y que la obesidad reduceinmunidad antitumoral en múltiples tipos de cáncer, dijeron los autores.
"Las células T CD8 + son el foco central de muchas terapias contra el cáncer de precisión prometedoras, incluidas las vacunas y las terapias celulares como CAR-T", dijo Sharpe. "Estos enfoques necesitan que las células T tengan suficiente energía para matar las células cancerosas, pero en elAl mismo tiempo, no queremos que los tumores tengan combustible para crecer. Ahora tenemos datos asombrosamente completos para estudiar esta dinámica y determinar los mecanismos que impiden que las células T funcionen como deberían ".
En términos más generales, los resultados sirven como base para los esfuerzos por comprender mejor cómo la obesidad afecta al cáncer y el impacto del metabolismo del paciente en los resultados terapéuticos, dijeron los autores. Si bien es demasiado pronto para saber si PHD3 es el mejor objetivo terapéutico, los hallazgosabren la puerta a nuevas estrategias para combatir el cáncer a través de sus vulnerabilidades metabólicas, dijeron.
"Estamos interesados en identificar las vías que podríamos utilizar como objetivos potenciales para prevenir el crecimiento del cáncer y aumentar la función antitumoral inmunitaria", dijo Haigis. "Nuestro estudio proporciona un atlas metabólico de alta resolución para obtener información sobre la obesidad,inmunidad y la diafonía y la competencia entre las células inmunitarias y tumorales. Es probable que haya muchos otros tipos de células involucradas y muchas más vías por explorar ".
Los autores adicionales en el estudio incluyen a Gregory Baker, Alessia Catozzi, Juan García-Cañaveras, Brandon Gassaway, Brian Miller, Vikram Juneja, Thao Nguyen, Shakchhi Joshi, Cong-Hui Yao, Haejin Yoon, Peter Sage, Martin LaFleur, Justin Trombley, Connor Jacobson, Zoltan Maliga, Steven Gygi, Peter Sorger y Joshua Rabinowitz.
Este estudio fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los Institutos Nacionales de Salud subvenciones U54-CA225088, R01CA213062, R01DK103295, P01AI56299, 5F31CA224601 y T32CA207021, el Centro Ludwig de Harvard MedicalSchool, el Evergrande Center for Immunologic Disease, la Glenn Foundation for Medical Research y la American Cancer Society.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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