El mantenimiento de niveles apropiados de proteínas dentro de las células depende en gran medida de un componente celular llamado proteasoma, que degrada las proteínas innecesarias o defectuosas para reciclar los componentes para el eventual ensamblaje de nuevas proteínas. La función deficiente del proteasoma puede conducir a una acumulación de proteínas innecesarias y potencialmente tóxicasproteínas, por lo que las células generalmente responden a la disfunción del proteasoma aumentando la producción de sus componentes. Ahora dos investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH han identificado moléculas clave en la vía por la cual las células en el C. elegans disfunción del proteasoma con sentido de gusano redondo, hallazgos que pueden tener aplicación en el tratamiento de varias enfermedades humanas.
"Los inhibidores del proteasoma se están utilizando actualmente para tratar algunos tipos de cáncer, incluido el mieloma múltiple, por lo que los futuros medicamentos dirigidos a esta vía podrían mejorar su actividad", dice Gary Ruvkun, PhD, del Departamento de Biología Molecular de MGH, autor correspondiente del informe enel periódico eLife .
El autor principal, Nicolas Lehrbach, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Ruvkun, agrega: "Aumentar la actividad del proteasoma podría ayudar a tratar algunos trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, que se caracterizan por depósitos anormales de proteínas en el cerebro que excedenla capacidad del proteasoma para responder "
Si bien se sabe que un factor de transcripción llamado SKN-1 fue esencial para la respuesta a la disfunción del proteasoma C. elegans , exactamente cómo SKN-1 se acopla a un sensor de actividad de proteasoma para inducir la expresión de subunidades de proteasoma era desconocido. Lehrbach, realizó una pantalla genética completa de C. elegans mutantes incapaces de activar SKN-1 para identificar los genes mutados.
"El análisis genético que hizo Nic fue extremadamente completo", dice Ruvkun, "aislando a través del genoma de C. elegans casi 100 nuevas mutaciones que hacen que estos animales no puedan sentir y responder a la disminución de la actividad del proteasoma. Estas nuevas mutaciones se mapearon determinando la secuencia completa del genoma de todas las cepas mutantes ".
Entre muchos genes mutados que se aislaron, se encontraba una enzima proteasa llamada DDI-1, presente en muchas especies diferentes, pero no asociada previamente con la señalización de daño de proteínas. Otro elemento esencial de la vía es una proteína llamada PNG-1, que elimina el azúcarmodificaciones de otras proteínas. Para que SKN-1 se active, DDI-1 debe cortar o recortar la proteína, y PNG-1 debe eliminar una molécula de azúcar. Las versiones de SKN-1 en mamíferos son los factores de transcripción Nrf1 y Nrf2,y el bloqueo de Nrf1 se ha propuesto como una forma de mejorar el tratamiento del cáncer con inhibidores de la proteasa.
En otro artículo publicado simultáneamente en eLife , investigadores de la Universidad de Tokio dirigidos por Shigeo Murata, MD, PhD, descubrieron de forma independiente que la versión humana de C. elegans DDI-1, llamado DDI-2, es necesario para acoplar la deficiencia de proteasoma a la regulación positiva de los genes de proteasoma en las células humanas. En conjunto, estos dos documentos muestran que la proteasa DDI-1/2 es esencial para detectar el estrés proteasómico en animalesdesde lombrices intestinales hasta humanos, haciendo de la enzima un objetivo ideal para el desarrollo de fármacos.
"Sabemos por el desarrollo exitoso de inhibidores de proteasa para tratar la infección por VIH y hepatitis C que las enzimas de proteasa son altamente susceptibles al desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas", dice Ruvkun. "Además de ser potenciadores potentes de los inhibidores de proteasoma"Al usarse para tratar el mieloma múltiple, los inhibidores de DDI-1/2 pueden desplegarse más generalmente contra afecciones en las que se ha implicado la desregulación del proteasoma, por ejemplo, la variedad de enfermedades causadas por la agregación de proteínas aberrantes, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntingtonenfermedad, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedades priónicas ".
Ruvkun, profesor de Genética en la Facultad de Medicina de Harvard, agrega que las mutaciones inactivadoras en la versión humana de PNG-1, una proteína llamada NGLY1, se han identificado recientemente como la causa de una enfermedad genética rara y que los nuevos hallazgos lo sugieren fuertementela condición podría tratarse mediante la reactivación de los genes del proteasoma. El descubrimiento del equipo de MGH de que PNG-1 actúa con DDI-1 y SKN-1 en la ruta del proteasoma ahora coloca a PNG-1 / NGLY1 en una ruta genética cada vez más comprendida ". Tenemos la genéticaherramientas ahora para preguntar C. elegans , ¿cómo podemos curar la deficiencia de NGLY1? ", Dice Ruvkun." Estamos haciendo estas pantallas en este momento y estamos ansiosos por saber qué nos enseñará la secuencia del genoma de los mutantes ".
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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