Los nuevos medicamentos contra el cáncer permiten a los médicos adaptar el tratamiento según el perfil genético del tumor de un paciente. Sin embargo, estos medicamentos no funcionan en absoluto en algunos pacientes y pierden su eficacia en otros.
Un nuevo estudio del MIT y el Hospital General de Massachusetts revela por qué una cierta clase de estos medicamentos, conocidos como inhibidores de la quinasa, no siempre detienen el crecimiento tumoral. Los investigadores descubrieron que si bien los inhibidores de la quinasa apagan con éxito sus objetivos, también provocan célulaspara encender un sistema de respaldo que pueda reemplazar al que noqueó el medicamento.
El equipo también demostró que la interrupción de ambos sistemas con una combinación de medicamentos produce resultados mucho mejores, en un estudio de ratones.
"Hemos descubierto un mecanismo previamente no apreciado involucrado en la resistencia a la terapéutica dirigida", dice Douglas Lauffenburger, profesor de bioingeniería de Ford y jefe del Departamento de Ingeniería Biológica del MIT. "Su presencia parece estar asociada con una pobre respuesta a alguna quinasa"inhibidores en pacientes clínicos. Y hemos demostrado que en ratones, agregar un medicamento contra este mecanismo de resistencia permite que el medicamento original dirigido funcione cuando de lo contrario no funcionaría ".
Lauffenburger, quien también es miembro afiliado del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT, es el autor principal del estudio, que aparece en la edición en línea del 16 de marzo de 2016 Descubrimiento del cáncer . Los autores principales son Miles Miller, un ex estudiante graduado del MIT que ahora es un postdoctorado en la Facultad de Medicina de Harvard, y Madeleine Oudin, un postdoctorado del Instituto Koch.
sistema de derivación
Los inhibidores de la quinasa, que se usan con frecuencia contra los cánceres de seno, ovario y otros cánceres, interrumpen las vías de señalización celular que estimulan el crecimiento, la proliferación o la invasión de las células. Los médicos generalmente los recetan en función de si el tumor de un paciente está sobreexpresando un cáncerproteína como el receptor del factor de crecimiento epitelial EGFR.
Sin embargo, estos medicamentos pueden fallar incluso en tumores donde deberían funcionar. Aproximadamente la mitad de estos fracasos son causados por mutaciones genéticas que permiten a las células cancerosas evadir las acciones del medicamento, pero el resto no se explica, dice Lauffenburger.
Basado en sus estudios previos de endometriosis cuando el tejido uterino crece en los órganos circundantes, Lauffenburger y sus colegas sospecharon que podría haber una vía de respaldo que ayudara a las células cancerosas a evitar los efectos de los inhibidores de la quinasa. En esos estudios, los investigadores encontraron quelas células endometriales se vuelven "adictas" a una cierta señal de crecimiento, y que esta vía realmente cierra otras vías de crecimiento. Las drogas que cierran la vía primaria pueden tener el efecto involuntario de activar esos sistemas de respaldo.
El equipo del MIT se preguntó si podría estar sucediendo lo mismo en las células cancerosas. Se centraron en el melanoma y el cáncer de mama triple negativo, dos formas muy agresivas de cáncer que a menudo son impulsadas por ligandos EGFR moléculas que activan el receptor, queayuda a las células cancerosas a volverse móviles e invasivas.
Descubrieron que cuando los ligandos EGFR se unen a receptores en la superficie de la célula cancerosa, no solo desencadenan una cascada de reacciones celulares que promueven la invasividad, sino que también activan un circuito de retroalimentación positiva: las enzimas llamadas proteasas liberan ligandos EGFR de la superficie celular para que puedanse unen a aún más receptores, fortaleciendo la señal proinvasión.
Los investigadores encontraron que esas proteasas también cortan los receptores que inician otras vías proinvasión. Esencialmente, las células cancerosas se vuelven adictas a la vía impulsada por EGFR y cierran las vías en competencia porque no las necesitan, dice Lauffenburger.
"Las celdas tienen la capacidad para otras entradas, pero si ya están señalizando a través de una, están perfectamente felices de apagar el resto", dice.
En consecuencia, cuando los médicos administran un inhibidor de la quinasa que apaga la vía EGFR, también apaga las proteasas, permitiendo que las vías de respaldo, que ya no se suprimen, se hagan cargo.
predicciones más precisas
Los investigadores también demostraron que estas proteínas receptoras escindidas pueden detectarse en muestras de sangre de pacientes, y que los niveles de proteína se correlacionan con qué tan bien funcionan los inhibidores de EGFR para pacientes individuales.
Los altos niveles de proteínas escindidas significan que existe un gran potencial para que el sistema de respaldo se active y los inhibidores de la quinasa no serán efectivos. Sin embargo, si estos niveles de proteína son bajos, eso sugiere que el sistema de respaldo no es muy fuerte entumor de ese paciente.
"El descubrimiento parece identificar a aquellos pacientes que recibirán un beneficio clínico a largo plazo frente a aquellos cuyos tumores se adaptarán rápidamente y eludirán el tratamiento, en virtud de una prueba a base de sangre que se puede realizar al inicio o dentro de los días posteriores ainiciando el tratamiento ", dice Keith Flaherty, autor del artículo y director de terapéutica del desarrollo en el Centro de Cáncer MGH, que espera comenzar a realizar este tipo de prueba en pacientes.
El estudio también sugiere que los pacientes cuyos tumores tienen un fuerte sistema de respaldo podrían beneficiarse al recibir un inhibidor de EGFR más un medicamento que apaga la vía secundaria. Un candidato es un tipo de medicamento conocido como inhibidor de AXL, que ahora está en clínicaEn estudios con ratones, el equipo del MIT descubrió que el tratamiento de tumores con esa combinación de medicamentos era mucho más efectivo que administrar uno solo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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