La cardiopatía congénita es el defecto congénito más común y la causa principal de todas las muertes infantiles en los Estados Unidos. Se ha demostrado que las mutaciones en el gen TBX5 causan formas raras y más prevalentes de cardiopatía congénita, aunque los mecanismos subyacentes tienenpermaneció poco claro.
Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill ha encontrado evidencia que apunta a un culpable. Los científicos descubrieron que las mutaciones TBX5 permiten que otros genes normalmente involucrados en el cáncer y el sistema nervioso sean "activados" de manera inapropiadao expresado en el corazón en desarrollo. Esta expresión génica podría desempeñar un papel importante en la cardiopatía congénita.
El hallazgo, publicado en la revista Célula del desarrollo , proporciona información sobre cómo los pacientes desarrollan enfermedades cardíacas y una hoja de ruta para futuros estudios sobre otros defectos genéticos que conducen a un mal funcionamiento del corazón.
"Nuestro laboratorio y otros han tenido un interés de larga data en el gen TBX5 porque es esencial para el desarrollo del corazón y parece jugar un papel crítico en la enfermedad humana", dijo el autor principal del estudio Frank L. Conlon, PhD, profesorde genética en la Facultad de Medicina de la UNC y profesor de biología en la Facultad de Artes y Ciencias de la UNC. "Sin embargo, nunca hubiéramos adivinado que estas mutaciones generarían este efecto en otros genes. Demuestra cuánto más tenemos que aprender sobrelos orígenes de la enfermedad cardíaca "
La enfermedad cardíaca es la principal causa de muerte y discapacidad en el mundo occidental. Aproximadamente 1.4 millones de niños y adultos en los Estados Unidos viven actualmente con un defecto cardíaco congénito. Uno de los defectos más comunes es un agujero en el tabique -la pared que divide el lado derecho del corazón del izquierdo. Como resultado, la sangre fluye hacia el lugar incorrecto o en la dirección incorrecta, y los tejidos del cuerpo dejan de recibir el oxígeno que necesitan para funcionar correctamente.
"El problema de salud se ve agravado por el hecho de que la mayoría de las personas son asintomáticas", dijo Conlon, miembro del Instituto del Corazón McAllister de la UNC. "Estos niños pueden vivir lo que parece ser una vida perfectamente saludable, correr afuera yestresando su corazón, poniéndose en un estado de privación de oxígeno, y nadie lo sabe hasta que caen muertos. Es absolutamente devastador ".
Las mutaciones en el gen TBX5 causan el raro síndrome de Holt-Oram y la Tetralogía de Fallot más frecuente, dos condiciones marcadas por defectos septales. Durante las últimas dos décadas, la creciente evidencia ha indicado que este gen actúa como un factor de transcripción, un tipodel interruptor maestro que activa otros genes durante el desarrollo, pero nadie había podido averiguar qué genes controla TBX5 en el corazón en desarrollo y cómo.
En este estudio, Conlon decidió aplicar las últimas herramientas de proteómica, genética y bioquímica para determinar cómo los defectos en TBX5 podrían provocar enfermedades cardíacas. El proyecto tomó cinco años y los esfuerzos de más de una docena de investigadores en el laboratorio de Conlon en la UNC, el laboratorio Ian Davis en el Centro Integral de Cáncer UNC Lineberger, el laboratorio Ileana Cristea en la Universidad de Princeton y el laboratorio Ivan Moskowitz en la Universidad de Chicago.
Primero, los investigadores pegaron una etiqueta en la proteína TBX5 para poder extraerla del tejido cardíaco junto con todas sus otras proteínas asociadas. Extrajeron aproximadamente 100 proteínas, incluidos algunos miembros del "complejo represor NuRD" que es conocido porajustando firmemente secciones de ADN de una manera que desactiva una variedad de genes diferentes. Mediante el uso de modelos moleculares y cruces genéticos tradicionales en ratones, los investigadores demostraron que TBX5 se une al ADN y recluta este complejo NuRD, que luego reprime los genes normalmente activados encáncer y en el sistema nervioso. Finalmente, el grupo diseñó células de cultivo de tejidos para transportar las mismas mutaciones que causan enfermedades cardíacas en los pacientes y demostró que las mutaciones interrumpieron la interacción entre TBX5 y NuRD, lo que condujo a la activación inapropiada del cáncer y los genes neuronales enel corazón.
"Creemos que estos genes cancerosos podrían alimentar el crecimiento incorrecto del corazón, y los genes neurales podrían desencadenar anormalidades en la conducción cardíaca, las cuales se encuentran comúnmente en las enfermedades cardíacas congénitas", dijo Conlon.
Él y sus colegas creen que su enfoque basado en la proteómica junto con el modelado molecular puede proporcionar una estrategia poderosa para predecir qué mutaciones pueden ser responsables de la enfermedad en los pacientes y cuáles son más propensas a ser inofensivas. En el futuro, los investigadoresplanean repetir sus experimentos con otras proteínas para definir mejor los mecanismos moleculares que sustentan la cardiopatía congénita.
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Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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