Las modificaciones locales en las proteínas histonas alteran la densidad de empaquetamiento del ADN en el núcleo celular para regular la actividad génica. También forman la base de un código en el que la importancia de un patrón o motivo determinado depende de su contexto más amplio.
Prácticamente todas las células en cualquier organismo multicelular contienen el mismo complemento de genes. Sin embargo, el programa genético implementado en una célula muscular, por ejemplo, difiere del de un hígado o una célula nerviosa. En qué subconjunto de genes se expresaUn tipo de célula determinado en cualquier momento está determinado, entre otros factores, por modificaciones químicas dirigidas de las proteínas que interactúan con el ADN genómico en el núcleo celular. Un equipo de investigadores dirigido por el profesor Peter Becker en Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en el nuevo Centro Biomédico de Múnich BMC y el Dr. Carsten Marr en el Centro Helmholtz de Múnich ahora ha demostrado que si cada sitio objetivo individual se modifica y cómo se modifica depende de la naturaleza y el patrón de las marcas vecinas.La revista "Cell Systems" proporciona información inesperada sobre la complejidad de los mecanismos epigenéticos que median la regulación génica en organismos superiores.
La acetilación es una de las clases más importantes de modificaciones de proteínas involucradas en la regulación de la expresión génica. En el núcleo celular, las proteínas histonas interactúan con las moléculas de ADN que transportan la información genética, haciendo que se plieguen en una forma compacta y compacta.La unión de los grupos acetilo CH3COO a las histonas altera la accesibilidad del ADN a las enzimas requeridas para la expresión génica. De esta manera, estas etiquetas químicas sirven como interruptores moleculares para regular la actividad génica, en particular los grupos acetilo que funcionan en general como activadores deexpresión génica. Tanto las acetilaciones como las desacetilaciones se llevan a cabo mediante un conjunto especial de enzimas dedicadas. Además, cada uno de los cuatro tipos de histona posee varios sitios objetivo para la acetilación. Como resultado, las histonas pueden exhibir combinaciones específicas de modificaciones, a las que se hace referenciacomo motivos ". Por lo tanto, suponemos que no solo el sitio acetilado individual sino también el patrón de acetilaciones es funcionalsignificado nacional ", dice Peter Becker.En un estudio anterior, en el que su grupo eliminó sistemáticamente los genes para cada enzima acetilasa, los investigadores se sorprendieron al descubrir que a menudo se observaban nuevos patrones de acetilación cerca de un sitio objetivo conocido para la enzima eliminada, de modo que el nivel generalde acetilación se mantuvo prácticamente sin cambios.
patrones intrincados de interacción
"Contrariamente a lo que generalmente se pensaba, la probabilidad de que un sitio de acetilación dado sea modificado parece estar influenciada por el estado de los sitios vecinos", dice Christian Feller, quien hizo una contribución significativa al artículo recién publicado mientras trabajaba ensu tesis doctoral. "Ciertos motivos aparecen con más frecuencia que otros, lo que también argumenta que los motivos de acetilación no se distribuyen al azar. Sin embargo, debido a que los efectos de las acetilaciones existentes en las diversas enzimas involucradas son tan complejos, uno no puede esperar entender los mecanismos quedeterminar la distribución de los diferentes motivos con la ayuda de métodos bioquímicos solos ", explica.
Por esta razón, Becker y Feller se unieron a los matemáticos alrededor de Marr, quienes volvieron a analizar los datos experimentales utilizando un enfoque teórico novedoso. En un extremo de la molécula de histona H4 de Drosophila, uno encuentra cuatro objetivos potenciales para la acetilación inmediatamente adyacentes entre síSi la acetilación ocurre al azar, uno esperaría encontrar hasta 16 motivos diferentes en esta región, dependiendo de si cada sitio está acetilado o no.
Dado que Becker había determinado experimentalmente la distribución real de los motivos en Drosophila H4 en el estudio anterior, Carsten Marr y sus colegas utilizaron varios enfoques matemáticos para simular los patrones esperados cuando varias condiciones límite, particularmente en relación con las tasas de acetilación, eranLuego, compararon la distribución resultante de los motivos con los resultados experimentales para identificar el modelo teórico que reproducía más de cerca los valores medidos.
Más de mil millones de modelos probados
Los mejores modelos se refinaron sucesivamente alterando sistemáticamente los parámetros y se calcularon nuevas distribuciones. "Realmente tuvimos que verificar más de mil millones de modelos antes de identificar el ajuste óptimo a los datos reales", dice Marr. Y este modelo esbasado en dos supuestos: que las enzimas específicas modifican sus objetivos a velocidades diferentes, y que las acetilaciones preexistentes influyen en las velocidades a las que se acetilan los sitios receptores vecinos ".
En otras palabras, el modelado matemático confirma que la acetilación ocurre de una manera específica del motivo. Además, los resultados aclaran las vías de reacción involucradas y proporcionan una imagen más precisa de las redes de acetilación utilizadas en las células. Además, aplicando elmodelo óptimo para un conjunto de datos experimentales que no se había utilizado en los estudios de modelado originales, los teóricos confirmaron que la simulación correspondiente puede predecir los efectos de la eliminación de acetilasas particulares en el patrón de acetilación general.
Por lo tanto, Becker y sus colegas creen que el nuevo modelo proporciona una herramienta útil para investigar el impacto de la modificación de las enzimas para las que aún faltan datos experimentales ". Podemos usarlo para obtener una visión más profunda de los mecanismos de acetilación, lo que tal vez lo hagaes posible modular la acetilación de histonas de una manera específica ", dice Becker." Dado que se sabe que los errores en la acetilación de histonas contribuyen al desarrollo de muchos trastornos médicos, este trabajo también tiene relevancia terapéutica potencial ".
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen LMU . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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