Cuando el ADN en el núcleo celular se daña, nuestras células pueden recurrir a una variedad de mecanismos de reparación. Un estudio reciente publicado en Biología celular natural , a lo que los científicos de Helmholtz Zentrum Muenchen hicieron importantes contribuciones, aclara la base molecular por la cual una célula elige entre estos mecanismos de reparación. El truco que usaron los científicos: desarrollaron un cebo molecular para extraer literalmente las proteínas relevantes denúcleo celular. Según los autores, este estudio abre nuevas posibilidades para las terapias contra el cáncer en el futuro.
La secuencia de pares de bases en el ADN contiene la información genética de todos los seres vivos. Sin embargo, no todos los genes están activos al mismo tiempo; esto también depende de otros factores que ocurren alrededor del ADN. Las histonas juegan un papel importante"Las histonas son proteínas alrededor de las cuales se envuelve nuestro ADN y que, por lo tanto, sirven para empaquetar el material genético", dice el autor correspondiente, el Dr. Till Bartke, subdirector del Instituto de Epigenética Funcional IFE en Helmholtz Zentrum München ".Dependiendo de cómo se modifiquen químicamente las histonas, pueden tener diferentes efectos sobre el ADN y controlar la actividad de los genes ". El objetivo principal de Bartke y el IFE es descubrir cómo funciona el llamado" código de histona ".
Para lograr esto, los investigadores reconstruyen modificaciones químicas conocidas de histonas en un tubo de ensayo e investigan qué proteínas se unen selectivamente a ellas en un extracto hecho de los núcleos de las células. "En pocas palabras, construimos un cebo molecular con histonas definidas y lo usamosir a pescar en el núcleo, y luego es emocionante ver lo que tendremos en nuestro 'anzuelo' ", dice Bartke.
reparación de ADN en foco
En su trabajo de investigación actual, Bartke y su equipo utilizaron este método para buscar proteínas que se unan específicamente a la cromatina * recién formada. "La idea era identificar proteínas que pudieran diferenciar entre la cromatina antigua y la nueva y que, por lo tanto,funcionan en la replicación y reparación del ADN ", dice el biólogo molecular. Los investigadores encontraron un grupo de complejos enzimáticos relacionados estructuralmente que están involucrados en la elección de la vía de reparación de ADN de la célula. ** En investigaciones adicionales, colegas daneses dirigidos por Anja Groth enEl Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica BRIC de la Universidad de Copenhague aclaró en detalle qué proteínas y elementos estructurales participan en la decisión de la célula sobre cuáles de los diferentes mecanismos de reparación de ADN iniciar.
¿Enfoque para el tratamiento del cáncer?
El elemento clave en este proceso de reparación es un complejo enzimático asociado con BRCA1 abreviatura de 'Breast Cancer 1', un gen que ha recibido considerable atención como marcador de riesgo de cáncer de mama. *** "Portadores de mutaciones en elEl gen BRCA1 tiene un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama u ovario porque su sistema de reparación de daños en el ADN es defectuoso y, en consecuencia, esto puede conducir a una acumulación de mutaciones dañinas adicionales. Sin embargo, los pacientes con cáncer que portan mutaciones en el gen BRCA1 pueden ser tratados conLos inhibidores de PARP, una clase de medicamentos que son particularmente efectivos en estos pacientes ", dice Bartke.
Como parte de la publicación, científicos británicos dirigidos por Ross Chapman en el Wellcome Center for Human Genetics en Oxford investigaron específicamente los efectos de las mutaciones en el complejo BRCA1, centrándose en la parte responsable del reconocimiento de la cromatina recién formada. Célulasen el que esta región fue inactivada podría ser eliminada de manera muy efectiva por un inhibidor de PARP.
"Debido a la colaboración de nuestros tres grupos de investigación, ahora sabemos la función exacta de estas importantes proteínas de reparación de ADN, y con el sitio de unión a cromatina del complejo BRCA1 ya hemos identificado una estructura objetivo que podemos usar para intervención médicapara tratar pacientes con cáncer. Utilizando moléculas pequeñas, sería posible, por ejemplo, imitar la mutación BRCA1 y, por lo tanto, hacer que los inhibidores de PARP sean utilizables para un espectro más amplio de pacientes que no portan esta mutación ".Bartke, y las compañías ya están desarrollando tales moléculas.
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* Mientras que en la cromatina antigua la lisina en la posición 20 de la histona H4 H4K20 casi siempre se modifica con dos grupos metilo H4K20me2, la cromatina que se forma nuevamente durante la síntesis de ADN se caracteriza por todavía que no hay grupos metilo presentesen esta posición H4K20me0. Al comparar estos dos estados y las proteínas unidas a ellos, Bartke y su equipo pudieron identificar complejos de proteínas que reconocen específicamente la cromatina recién formada H4K20me0 y, por lo tanto, deben tener una función en la replicación y reparación deel material genético
** En la ruta de 'unión de extremos no homólogos', dos extremos no homólogos del ADN se unen si no hay cromátida hermana disponible que pueda servir como plantilla. Este método es muy propenso a errores y como resultadoconduce a mutaciones en el genoma. La recombinación homóloga, por otro lado, repara el daño del ADN utilizando la información genética intacta en la cromátida hermana y se considera prácticamente libre de errores.
*** La actriz Angelina Jolie, por ejemplo, se sometió a una amputación preventiva del seno porque porta una mutación hereditaria en el gen BRCA1.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Helmholtz Zentrum München - Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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