El cáncer de próstata avanzado es una enfermedad notoriamente resistente al tratamiento. Una nueva investigación realizada por científicos del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y la Universidad de California en San Francisco arroja luz sobre un nuevo modo de resistencia a los medicamentos a las terapias emergentes en el cáncer de próstata metastásico. Este descubrimientoen última instancia, puede ayudar a predecir qué pacientes pueden beneficiarse más del tratamiento.
Como una de las redes de señalización más comúnmente dañadas en el cáncer humano, la vía PI3K-AKT-mTOR es un objetivo tentador para los científicos que desarrollan nuevos medicamentos contra el cáncer. Muchas moléculas actualmente en ensayos clínicos han sido diseñadas para interrumpir las aberraciones en esta actividad celular comoun tratamiento potencial, aunque con éxito limitado. En la práctica, los pacientes con cáncer a menudo son resistentes a estas terapias, una clase de medicamentos llamados inhibidores de mTOR.
Ahora, un nuevo estudio codirigido por el Dr. Andrew Hsieh, biólogo oncólogo y miembro asistente de la División de Biología Humana en Fred Hutch, y el Dr. Davide Ruggero de la Universidad de California en San Francisco ha identificado un mecanismo que puedeayuda a las células cancerosas a escapar de los efectos de estos medicamentos. Descrito esta semana en la revista Science Signaling, las poblaciones específicas de células de cáncer de próstata son especialmente resistentes a los inhibidores de la vía PI3K.
Se descubrió que esta población alarmante de células resistentes a los medicamentos albergaba altos niveles de una proteína conocida como 4EBP1, un jugador importante en la producción de proteínas. Los autores descubrieron que los altos niveles de 4EBP1 disminuyen la síntesis de proteínas dentro de las células cancerosas y las hacen inmunes a la vía PI3Kinhibidores
Cuando los investigadores manipularon genéticamente estas células para reducir 4EBP1, se restableció la producción de proteínas y las células tumorales volvieron a ser sensibles al tratamiento farmacológico.
"Al medir las tasas de síntesis de proteínas y 4EBP1, podemos identificar potencialmente tumores que son resistentes a los inhibidores de la vía PI3K", dijo Hsieh. Esto podría usarse para predecir qué pacientes con cáncer de próstata podrían beneficiarse más de esta clase de medicamentos y aquellos queno debe perder un tiempo precioso con tratamientos que probablemente fracasen.
Utilizando muestras de tumores de un ensayo clínico en curso dirigido por el Dr. Won Kim en la Universidad de California, San Francisco, que está probando un inhibidor experimental de la vía PI3K conocido como buparlisib, o BKM120, para hombres con cáncer de próstata, los investigadores vieron que los niveles de 4EBP1saltó a los tumores después del tratamiento. Hsieh señala estos hallazgos como prueba de la relevancia clínica de sus descubrimientos en el laboratorio en modelos de ratón y líneas celulares de cáncer.
Según Hsieh, "el siguiente paso es comprender cómo los altos niveles de 4EBP1 y las bajas tasas de síntesis de proteínas impulsan la resistencia a los medicamentos" y desarrollar nuevas estrategias de tratamiento que aumenten las tasas de producción de proteínas a niveles sensibles a los medicamentos o los suprimanniveles intolerables a los cánceres.
Sus hallazgos también se suman a un creciente campo de conocimiento que muestra que la forma en que las células cancerosas producen proteínas, los componentes básicos de las células, son importantes para la progresión de la enfermedad. Hasta hace poco, la comunidad de investigación del cáncer había visto principalmente los cambios en el ADN y el ARN como elinstigadores de tumores malignos humanos, mientras que la producción de proteínas se ha visto como un proceso estático y subordinado. Sin embargo, este dogma está cambiando constantemente para abarcar una dinámica más compleja en las actividades celulares ". Nuestros hallazgos muestran que el proceso de producción de proteínas es igual que, sino más importante que los cambios en el ADN y el ARN por sí solos para determinar el destino de las células cancerosas ", dijo Hsieh.
Estas células perniciosamente difíciles de tratar estudiadas por los laboratorios de Hsieh y Ruggero no podrán depender de 4EBP1 para evadir las terapias contra el cáncer indefinidamente. Hsieh cree que hay nuevas terapias emocionantes en el horizonte para atacar esta forma única de síntesis de proteínas encáncer ". Hay una serie de empresas y laboratorios en todo el mundo, incluido el nuestro, que están empujando el sobre para desarrollar nuevas estrategias para drogar este proceso celular crítico".
De hecho, los hallazgos de estos estudios no solo se limitan al cáncer de próstata avanzado, sino que podrían señalar cómo apuntar a la síntesis de proteínas aberrantes puede ser potencialmente mortal para todos los tumores que exhiben este proceso una vez pasado por alto en la actividad de las células cancerosas.
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Materiales proporcionado por Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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