Los científicos australianos han identificado un 'circuito de retroalimentación' molecular crítico que ayuda a iniciar e impulsar el neuroblastoma, un cáncer del sistema nervioso en los niños que se desencadena en las células nerviosas embrionarias.
Este ciclo de retroalimentación acelera enormemente el desarrollo del cáncer. Afortunadamente, el equipo de investigación ha identificado un fármaco experimental, actualmente en ensayos clínicos para el cáncer en adultos, con el potencial de interrumpir el ciclo y detener la progresión del tumor.
Los autores también demostraron en modelos de laboratorio de neuroblastoma que el fármaco podría bloquear el comienzo mismo de este cáncer embrionario, allanando el camino para posibles estrategias de prevención en el futuro.
El neuroblastoma es el 'tumor sólido' más común de la primera infancia y generalmente se diagnostica cuando la enfermedad está avanzada. Aproximadamente la mitad de todos los niños con neuroblastoma tienen tumores agresivos y menos de la mitad de estos pacientes sobreviven, incluso después de un tratamiento intensivo.Un nuevo fármaco potencial en el horizonte es una muy buena noticia.
El nuevo estudio, del Children's Cancer Institute, encontró que el fármaco, conocido como CBL0137, utilizado en combinación con agentes de quimioterapia tradicionales que dañan el ADN era mucho más eficaz que cualquiera de los dos fármacos por sí solos. Esto se debió a que CBL0137 creó una sustancia 'sintética letal'estado: al evitar que las células cancerosas repare el daño del ADN inducido por la quimioterapia, y así asegurar la muerte celular.
Estos importantes hallazgos se publican en la revista internacional Medicina traslacional científica .
La profesora Michelle Haber AM y el profesor Glenn Marshall AM, respectivos líderes de los laboratorios de Terapéutica Experimental y Carcinogénesis Molecular del Children's Cancer Institute, trabajaron en dos aspectos muy diferentes del estudio.
El Dr. Daniel Carter y el profesor Glenn Marshall se centraron en los mecanismos genéticos y moleculares detrás del ciclo de retroalimentación y su interrupción por CBL0137.
El ciclo de retroalimentación involucra al gen MYCN, que ya se sabe que es un impulsor clave del neuroblastoma, y una molécula conocida como FACT, un agente modificador del ADN, que es el objetivo de CBL0137.
El laboratorio Marshall demostró en células de neuroblastoma que FACT no solo regula al alza la expresión del gen MYCN, sino que también prolonga la vida de la proteína MYCN el producto del gen MYCN. Descubrieron que MYCN dirigía a las células del neuroblastoma a producir másFACT, que a su vez obligó a que los niveles de MYCN fueran cada vez más altos, provocando así el cáncer.
La profesora Michelle Haber, la profesora Murray Norris, el Dr. David Ziegler y Jayne Murray se centraron en el potencial terapéutico de CBL0137, tanto como agente único como en combinación con otros fármacos.
"Nuestras pruebas de laboratorio nos dicen que es probable que CBL0137 sea muy eficaz contra los neuroblastomas más agresivos y, de hecho, las formas más agresivas de otros cánceres infantiles, y eso es muy emocionante", dijo el profesor Haber, director ejecutivo del Children's Cancer Institutey Jefe de su Programa de Terapéutica Experimental.
"Pero lo que es particularmente emocionante es que, a diferencia de muchos otros agentes quimioterapéuticos, CBL0137 no daña el ADN, y es el daño del ADN el responsable de los muchos efectos secundarios desagradables y graves que con frecuencia afectan a los niños después de que se curande su cáncer.
"El fármaco se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 1 para adultos, lo que significa que se están probando niveles de dosis seguros. Una vez que se completen los ensayos de adultos, se realizará un ensayo de fase 1 para niños con neuroblastoma refractario o recidivante, y tambiénotros cánceres infantiles agresivos, se abrirán en los Estados Unidos y Australia ".
El profesor Glenn Marshall, director del Kids Cancer Center del Sydney Children's Hospital, Randwick y director de investigación traslacional del Children's Cancer Institute, comparte el entusiasmo del profesor Haber.
"Demostramos que el mantenimiento de niveles altos de proteína MYCN es un tema clave para este cáncer impulsado por MYCN. Las células de neuroblastoma a menudo tienen más de 100 copias del gen MYCN, por lo que producen una enorme cantidad de proteína MYCN", dijo el profesor Marshall.
"Sin embargo, además de los niveles muy altos de proteína MYCN, las células cancerosas tienen herramientas para evitar que esa proteína se descomponga. Eso me dice 'aquí hay un objetivo de tratamiento muy bueno: debe ser el talón de Aquiles del cáncer'. "
En el embrión, MYCN ayuda a guiar el desarrollo normal del sistema nervioso simpático al dirigir la división y migración de las células nerviosas primitivas. En algún momento del proceso, MYCN se apaga y el exceso de células muere. El neuroblastoma surge cuando el MYCNgen no se apaga, y algunas células continúan dividiéndose y proliferando después del nacimiento.
Para que CBL0137 sea eficaz en la prevención del neuroblastoma, debería administrarse a todos los niños al nacer.
"Si la prevención va a ser más que una simple fantasía, el medicamento debería ser completamente seguro. Se lo daría una o dos veces a un recién nacido, al igual que le da vitamina K, como una forma de eliminar el exceso de células que debería habermurió antes de nacer ", dijo el profesor Marshall.
La siguiente fase de este proyecto será un ensayo clínico de CBL0137 en niños en los principales centros de cáncer infantil en los Estados Unidos y en el Sydney Children's Hospital, Randwick, realizado a través del Children's Oncology Group COG con sede en EE. UU., El mayorgrupo de estudio del cáncer en el mundo. Esta es la primera vez que un ensayo del COG de este tipo estaría disponible para los niños australianos.
El ensayo clínico en ambos países estará dirigido por el Dr. David Ziegler, investigador principal del Children's Cancer Institute y director de ensayos clínicos del Kids Cancer Center, Sydney Children's Hospital Randwick.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Infantil de Australia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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