Un equipo internacional dirigido por investigadores del Broad Institute of MIT y Harvard, la Escuela de Salud Pública Harvard TH Chan y el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson han utilizado métodos genómicos de vanguardia para descubrir ideas biológicas clave que ayudan a explicar los efectos protectores dela vacuna candidata contra la malaria más avanzada del mundo, RTS, S / AS01 RTS, S.
Aplicando tecnología de secuenciación altamente sensible a más muestras de pacientes que las probadas previamente, el equipo pudo determinar que la variación genética en la proteína objetivo de RTS, S influye en la capacidad de la vacuna para prevenir la malaria en niños pequeños. El trabajo, que fue publicadoen línea el 21 de octubre por el New England Journal of Medicine NEJM , podría informar el desarrollo futuro de vacunas.
"Este es un ejemplo de los beneficios de aplicar la genómica a un problema del mundo real de importancia para la salud mundial", dijo Dyann Wirth, codirectora del Programa de Enfermedades Infecciosas de Broad y el Profesor Fuerte Richard Pearson de Enfermedades Infecciosas y presidente de laEl Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Salud Pública de Harvard TH Chan. Wirth, junto con Peter Gilbert del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, lideraron el estudio.
La malaria es una amenaza para la salud mundial responsable de cientos de millones de infecciones y más de medio millón de muertes anuales en regiones tropicales y subtropicales del mundo. La enfermedad es causada por parásitos protozoarios intracelulares del género Plasmodium, que se transmiten a los humanospor vectores de mosquitos.
RTS, S está diseñado para atacar un fragmento de una proteína específica, circumsporozoite CS, que se encuentra en la superficie del parásito Plasmodium falciparum. La proteína CS es capaz de provocar una respuesta inmune que puede evitar que los parásitos infecten el hígado, donde típicamente maduran y se reproducen antes de dispersarse e invadir los glóbulos rojos, lo que lleva a la malaria sintomática. RTS, S tiene como objetivo desencadenar esa respuesta como una forma de protección contra la enfermedad. Sin embargo, la proteína CS es genéticamente diversa, quizás debido asu papel evolutivo en la respuesta inmune, y RTS, S incluye solo una versión o "alelo" de la proteína. El estudio actual buscó probar si los alelos de CS que coincidían con el objetivo de RTS, S estaban relacionados con un mejorprotección de la vacuna.
A través de una colaboración con la división de vacunas de la compañía de atención médica GlaxoSmithKline, investigadores de Harvard y Broad obtuvieron muestras de sangre de más de 5,000 de los aproximadamente 15,000 bebés y niños que participaron en el ensayo de fase 3 de la vacuna en 11 sitios de estudio en África entre 2009y 2013. A los investigadores se les enviaron muestras cuando aparecieron los primeros casos sintomáticos en los vacunados, así como muestras de todos los participantes al mes 14 y al mes 20 después de la vacunación. Al secuenciar esas muestras, el equipo determinó que, mientras RTS, S proporcionabamenos protección parcial contra todas las cepas del parásito, fue significativamente más eficaz en la prevención de la malaria en niños con parásitos alelos emparejados que en la prevención de la malaria con parásitos alelos no coincidentes. El mismo efecto no se observó en los lactantes.
Estudios anteriores durante el RTS, los ensayos de fase 2 de S no habían detectado un efecto alelo-específico para esta vacuna candidata. Sin embargo, el estudio actual se benefició de un mayor tamaño de muestra y avances tecnológicos que hicieron posible leer las muestras genéticas con muchomayor sensibilidad que, por ejemplo, permitió la detección de alelos raros y múltiples infecciones parasitarias.
"Este es el primer estudio que fue lo suficientemente grande y utilizó una metodología que fue lo suficientemente sensible como para detectar este fenómeno. Ahora que sabemos que existe, contribuye a nuestra comprensión de cómo RTS, S confiere protección e informa el desarrollo futuro de vacunasesfuerzos ", dijo Dan Neafsey, director asociado del Centro Genómico para Enfermedades Infecciosas de Broad y coautor del artículo del NEJM.
Combinado con la nueva metodología para generar datos genéticos, el estudio utilizó nuevos métodos estadísticos para analizar los datos.
"Este conjunto de datos excepcionalmente valioso planteó algunos desafíos para el análisis de datos. El equipo estadístico amplió los métodos desarrollados previamente para el VIH para proporcionar respuestas interpretables sobre la eficacia diferencial de la vacuna por la genética de la malaria", dijo Gilbert, quien es miembro de Vaccine and Infectious DiseaseDivisión y director del centro estadístico de la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson.
Este poderoso enfoque ahora puede aplicarse no solo a la malaria, sino también a otras enfermedades infecciosas importantes que involucran objetivos de vacuna altamente variables. Ya se está aplicando en los ensayos de la vacuna contra el VIH, y el equipo de Wirth ha hecho planes para aplicarla en la futura vacuna contra la malariaAdemás, el trabajo subraya cómo un catálogo completo y completo de la diversidad genética de los patógenos clave podría informar el diseño de vacunas robustas y efectivas.
"Ahora que entendemos que, al menos en el caso de esta respuesta inmune, tiene un aspecto específico de alelo: una cepa o tipo de parásito en particular crea una cierta respuesta inmune en el individuo; este hallazgo puede determinar cómonos acercamos al futuro descubrimiento y desarrollo de vacunas ", dijo Wirth.
RTS, S es el primer candidato a la vacuna contra la malaria en completar los ensayos de fase 3. Originalmente diseñado por científicos de GlaxoSmithKline GSK en 1987, el desarrollo de la vacuna ahora está siendo avanzado por una asociación público-privada entre GSK y la Iniciativa de Vacuna contra la Malaria PATH.
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Materiales proporcionado por Instituto Amplio del MIT y Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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