Los pacientes que buscan certeza en las pruebas genéticas a menudo reciben un resultado desconcertante. Muchos se enteran de que tienen una "variante de importancia desconocida" de un gen relacionado con la enfermedad. Dichas variantes podrían, o igualmente no, aumentar el riesgo de enfermedad.
Un estudio publicado en la edición de junio de la revista Genética caracterizó casi 2000 variantes del gen asociado al cáncer de mama BRCA1 , demostrando el potencial de un nuevo enfoque para clasificar qué variantes son dañinas y cuáles son inofensivas.
Debido a que las pruebas genéticas utilizan cada vez más métodos de secuenciación de genomas múltiples y genéticos más completos, cada vez es más común que las pacientes sepan que tienen una variante de importancia desconocida. Por ejemplo, un estudio de 2014 mostró que el 42% de las pacientes con cáncer de mama que recibieronLos resultados de una prueba genética de cáncer hereditario de 25 genes llevaron una variante de significado desconocido en uno de los genes escaneados.
"No hay mucho que pueda hacer con esta información, excepto la preocupación", dice la autora principal Lea Starita de la Universidad de Washington. "Esperamos reducir parte de la incertidumbre impulsando tecnologías para pruebas funcionales eficientes de variantes genéticas".
El equipo usó el BRCA1 gen como un caso de prueba para su enfoque porque se sabe más sobre las funciones y las variantes de secuencia de BRCA1 que muchos otros genes asociados con la enfermedad.
normalmente BRCA1 codifica una proteína que regula la forma en que el cuerpo repara las mutaciones del ADN. Personas que portan un patógeno conocido relacionado con la enfermedad BRCA1 la variante tiene un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario porque la proteína codificada es defectuosa; no regula adecuadamente la reparación del ADN y permite que se acumulen mutaciones que causan cáncer.
pero no todos BRCA1 las variantes son patógenas. Los científicos generalmente no pueden decir si una variante genética confiere un mayor riesgo de enfermedad hasta que se hayan identificado suficientes personas con la variante para permitir el análisis estadístico de sus tasas de enfermedad. Para variantes extremadamente raras o únicas, tales estudios podrían nuncaser posible.
Para comprender más sobre las variantes nuevas o raras, los autores propusieron un enfoque que no examina directamente los riesgos de enfermedades, sino que mide la función del producto proteico del gen. La proteína codificada se prueba con ensayos de laboratorio relativamente simples que miden siLa proteína conserva sus funciones bioquímicas normales. Al realizar miles de estas pruebas a la vez, los biólogos pueden evaluar todas las variantes posibles de un gen de manera rápida y eficiente. Este método de realizar ensayos de función de proteínas en un formato masivamente paralelo se llama "exploración mutacional profunda".
Tales pruebas de laboratorio no son medidas perfectas de si una variante en particular es o no funcional. Por ejemplo, las proteínas a veces se comportan de manera diferente dentro del cuerpo humano que en un tubo de ensayo, un organismo de laboratorio o una célula que crece en un plato.Pero las grandes cantidades de datos generados por tales experimentos siguen siendo útiles para los investigadores. Por ejemplo, una base de datos de información funcional podría ayudarlos a priorizar variantes para estudios más detallados, o para proporcionar clasificaciones preliminares de variantes recientemente descubiertas.
En este estudio, el equipo combinó datos de dos pruebas diferentes de una parte clave de la proteína BRCA1 llamada dominio RING. Alrededor del 58% de los patógenos conocidos BRCA1 las variantes afectan esta parte de la proteína. Una de las pruebas midió la capacidad del dominio RING para unir proteínas pequeñas llamadas etiquetas de ubiquitina a otras proteínas. La segunda prueba midió si el dominio RING podría unirse a una parte de otra proteína llamada BARD1 cuandoambas proteínas se produjeron en una célula de levadura. Si BRCA1 no puede unirse a BARD1, ya no evita la formación de tumores. Los datos de ambos ensayos masivamente paralelos fueron en gran medida consistentes con estudios previos.
Las puntuaciones combinadas de las pruebas paralelas masivas también se utilizaron para predecir los resultados del llamado "estándar de oro" de BRCA1 ensayos funcionales. Esta prueba más completa evalúa la capacidad de la proteína BRCA1 de longitud completa para regular la reparación del ADN en las células, y es la medida que mejor se correlaciona con el riesgo de enfermedad en los pacientes. Los investigadores descubrieron que podían usar datos del escaneo mutacional profundo parapredecir cómo funcionaría una variante en la prueba estándar de oro. Las predicciones hechas de esta manera fueron sustancialmente más confiables que las realizadas por métodos computacionales ampliamente utilizados que actualmente se utilizan en estudios genómicos para predecir la gravedad de las mutaciones.
Starita advierte que aunque los resultados muestran una promesa notable, los datos aún no están listos para su uso en la clínica. "Los médicos no pueden usar los datos de forma aislada para sacar conclusiones sobre una variante", dice Starita. "Nuestro modelo, basadoen datos experimentales, es un mejor predictor de los efectos de las mutaciones que aquellos basados en métodos puramente computacionales, pero aún no es perfecto ".
El equipo está trabajando en enfoques relacionados a gran escala para otros genes. Por ejemplo, muchas variantes genéticas relacionadas con el autismo se encuentran en genes que alteran el empaque del ADN en una forma compacta llamada cromatina. Los investigadores están desarrollando ensayos masivamente paralelospara la remodelación de la cromatina que podría usarse para evaluar la función de muchas variantes asociadas con el autismo.
Los investigadores también están utilizando nuevas tecnologías de edición del genoma para crear miles de variantes genéticas directamente en los genomas de las células que crecen en cultivo. Estas tecnologías permitirían muchas otras pruebas bioquímicas de la función de las proteínas, como la interacción proteína-proteína, la catálisis enzimática,y estabilidad de la proteína, que se realizará a escalas enormes, incluso para genes relativamente poco caracterizados.
"A medida que las pruebas genéticas se vuelven más económicas y completas, necesitaremos una variedad de enfoques para traducir el diluvio de datos genéticos en información práctica sobre los riesgos de salud individuales", dice Starita. "Los escáneres mutacionales profundos son una herramienta para ayudar a cumplir con estonecesidad urgente."
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Materiales proporcionado por Sociedad de Genética de América . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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