Un nuevo análisis científico de casi 4.000 mutaciones diseñadas deliberadamente en el gen BRCA1 beneficiará inmediatamente a las personas que se someten a pruebas genéticas para detectar el riesgo de cáncer de mama o de ovario.
El estudio se publicará en la edición del 12 de septiembre de la revista científica Naturaleza . Los datos adicionales de la investigación están disponibles en línea.
Jay Shendure y Lea Starita, profesores del Departamento de Ciencias del Genoma de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, son los autores principales. Shendure dirige el Instituto Brotman Baty de Medicina de Precisión en Seattle, que ayudó a respaldar el estudio. Starita co-dirige el Laboratorio de Tecnología Avanzada de Brotman Baty. Shendure también es investigadora del Instituto Médico Howard Hughes.
Greg Findlay, un MD / Ph.D. Estudiante en el programa de formación médico-científico de la facultad de medicina de la UW, dirigió el estudio, que se titula "Clasificación precisa de variantes de BRCA1 con edición de genoma de saturación".
El gen BRCA1 suprime los tumores, pero no se comprenden completamente los mecanismos exactos por los que lo hace. Se sabe que ciertas mutaciones en el gen predisponen a las mujeres a los cánceres de mama y de ovario. Si una mujer sana se somete a pruebas genéticas y una predisposición al cáncerSi encuentra una mutación, la cirugía o las pruebas de detección más frecuentes pueden reducir en gran medida su riesgo de padecer esos tipos de cáncer.
Sin embargo, muchas mujeres que se someten a exámenes genéticos de cáncer de mama y de ovario descubren que su gen BRCA1 contiene una variante de significado incierto. Esta es una mutación que actualmente no se sabe que cause cáncer, pero que teóricamente podría. BRCA1 es un gen BRCA1 excepcionalmente buenogen estudiado, pero en la actualidad miles de mutaciones en él entran en esta categoría. Se desconocen sus implicaciones para el riesgo de cáncer.
"Por ejemplo", dijo Shendure, "podría secuenciar el gen BRCA1 en una mujer y observar que tiene una mutación, pero no sé si esa mutación realmente conducirá a un mayor riesgo de cáncer de mama o siserá perfectamente inofensivo ".
Estas variantes de significado incierto, escribieron los científicos en su informe, limitan fundamentalmente la utilidad clínica de la información genética de un paciente. Existe la preocupación, dijo Findlay, de que las mujeres que albergan variantes que de hecho conducen al cáncer no son identificadas durante las pruebas genéticas, y por lo tanto no se les presentan opciones que les permitan evitar el cáncer de mama o detectarlo en sus etapas más tratables.
El gen BRCA1 se ha secuenciado en millones de mujeres solo en los Estados Unidos durante la última década. La idea de que las mutaciones en un gen podrían explicar algunos casos de cáncer de mama, así como el mapeo de la ubicación del gen BRCA1 en el cromosoma17, fue propuesto en 1990 por la genetista y epidemióloga Mary-Clare King, después de revisar los patrones de herencia del cáncer de mama en las familias. King se unió a la facultad de la escuela de medicina de la UW en 1995.
"Con frecuencia, las mujeres se someten a pruebas para detectar mutaciones BRCA1 porque tienen antecedentes familiares de cáncer de mama o de ovario", dijo Starita. "Que se les diga que tienen una variante genética en este gen predisponente al cáncer, pero que el médico nosaber lo que significa, no reduce su estrés ni su ansiedad ".
"El desafío con las pruebas BRCA1, y con las pruebas genéticas en general, es que aunque el costo de la secuenciación del genoma se ha desplomado, seguimos teniendo problemas para interpretar lo que significa esa información", dijo Shendure.
"La premisa de la medicina de precisión que hemos estado prometiendo durante 10 o 15 años es que secuenciaremos los genomas de los ciudadanos comunes y esa información mejorará sus resultados de salud. Esperamos que este nuevo estudio nos brinde un pasomás cerca de cumplir esa promesa ".
Para ayudar a los médicos y pacientes a obtener mejor información sobre las variantes genéticas, Findlay desarrolló un enfoque de investigación llamado 'edición del genoma de saturación'. Este método se basa en CRISPR, una herramienta enzimática que corta hebras de ADN para modificar su secuencia. Con él, hicieronmiles de revisiones minúsculas en el gen BRCA1, incluso cambios que aún no se han visto en un ser humano. Luego, los científicos midieron los efectos de cada mutación para ver cuáles causaban problemas en las células humanas que crecían en un plato.
"Ser capaz de descomponerlo a nivel de pares de bases simples de ADN fue bastante emocionante", dijeron los investigadores. "Descubrimos que se pueden estudiar los cambios en el gen BRCA1 en el laboratorio, y reflejan con sorprendente precisión lo quesucede en una persona con esa variante. A pesar de que estamos trabajando con células en un plato, cuando ponemos cambios en los genomas de esas células y miramos los lugares donde deberían estar las respuestas correctas, casi siempre se alinean con lo queobservamos en los pacientes. "
Anteriormente, solo se podían examinar unas pocas mutaciones diferentes a la vez. Ahora, la forma de editar un gen en una miríada de versiones facilita la comprensión de cómo funciona nuestro ADN.
"Básicamente estamos categorizando todos los cambios posibles en las regiones críticas del gen BRCA1 como si se comportan como mutaciones que causan enfermedades o no", dijo Findlay. Los investigadores necesitaron alrededor de seis meses para probar casi 4.000 mutaciones.trabajar para cubrir todo el gen BRCA1 durante los próximos años.
Los investigadores están publicando rápidamente información variante recientemente disponible a través de la base de datos de Brotman Baty para ayudar a los pacientes y médicos que intentan averiguar qué podría significar el resultado de una prueba.
"Nuestra esperanza", dijo Starita, "es que esta base de datos continúe creciendo y se convierta en un punto central para orientar la interpretación de variantes procesables a medida que se observan por primera vez en mujeres".
"La capacidad de estudiar en un plato lo que sucederá en un ser humano vivo que respira, a escala, abre muchas posibilidades en genética médica", agregó Shendure. Los científicos planean aplicar los métodos de edición del genoma de saturación a otros tipos de cáncergenes de riesgo.
"El estudio sirve como modelo", señaló Findlay, "sobre cómo probar mutaciones raras en genes importantes que tienen grandes consecuencias para la salud humana".
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Materiales proporcionado por Universidad de Washington Health Sciences / UW Medicine . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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