Los científicos del Instituto de Investigación Scripps han determinado por primera vez que los priones, fragmentos de proteína infecciosa desprovistos de ADN o ARN que pueden causar una enfermedad neurodegenerativa mortal, son capaces de una evolución darwiniana.
El estudio de Scripps Florida en Júpiter muestra que los priones pueden desarrollar una gran cantidad de mutaciones a nivel de proteínas y, a través de la selección natural, estas mutaciones pueden eventualmente provocar adaptaciones evolutivas como la resistencia a los medicamentos, un fenómeno que antes se sabía que solo ocurría en bacterias.Estos descubrimientos también sugieren que la proteína priónica normal, que se encuentra naturalmente en las células humanas, puede resultar un objetivo terapéutico más eficaz que su relación tóxica anormal.
El estudio fue publicado en la edición del 31 de diciembre de 2009 de la revista ciencia Express, una edición avanzada en línea de la revista ciencia .
"A primera vista, tiene exactamente el mismo proceso de mutación y cambio adaptativo en los priones que en los virus", dijo Charles Weissmann, MD, Ph.D., director del Departamento de Infectología de Scripps Florida, quiendirigió el estudio. "Esto significa que este patrón de evolución darwiniana parece ser universalmente activo. En los virus, la mutación está relacionada con cambios en la secuencia de ácido nucleico que conduce a la resistencia. Ahora, esta adaptabilidad ha bajado un nivel, a priones yplegamiento de proteínas, y está claro que no se necesitan ácidos nucleicos para el proceso de evolución ".
Los priones infecciosos abreviatura de partículas infecciosas proteínicas están asociados con unas 20 enfermedades diferentes en humanos y animales, incluida la enfermedad de las vacas locas y una forma humana rara, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Todas estas enfermedades son intratables y eventualmente fatales. Los priones, quese componen únicamente de proteínas, se clasifican en distintas cepas, caracterizadas originalmente por su tiempo de incubación y la enfermedad que causan. Los priones tienen la capacidad de reproducirse, a pesar de que no contienen genoma de ácido nucleico.
Las células de mamíferos normalmente producen proteína priónica celular o PrPC. Durante la infección, una proteína anormal o mal plegada, conocida como PrPSc, convierte la proteína priónica del huésped normal en su forma tóxica cambiando su conformación o forma. La etapa final consta de grandesconjuntos polímeros de estas proteínas mal plegadas, que causan daño masivo a los tejidos y las células.
"En general se pensaba que una vez que la proteína priónica celular se convertía en la forma anormal, no había más cambios", dijo Weissmann. "Pero ha habido indicios de que algo estaba sucediendo. Cuando se transmiten priones de ovejas a ratones,se vuelven más virulentos con el tiempo. Ahora sabemos que los priones anormales se replican y crean variantes, quizás a un nivel bajo inicialmente. Pero una vez que se transfieren a un nuevo huésped, la selección natural eventualmente elegirá las variantes más virulentas y agresivas ".
resistencia a los medicamentos
En la primera parte del estudio, Weissmann y sus colegas transfirieron poblaciones de priones de células cerebrales infectadas a células de cultivo. Cuando se trasplantaron, los priones adaptados a las células desarrollaron y superaron a sus homólogos adaptados al cerebro, lo que confirma la capacidad de los priones para adaptarse anuevos entornos, un sello distintivo de la evolución darwiniana. Cuando regresaron al cerebro, los priones adaptados al cerebro volvieron a apoderarse de la población.
Para confirmar los hallazgos y explorar la cuestión de la evolución de la resistencia a los fármacos, Weissmann y sus colegas utilizaron el fármaco swainsonina o swa, que se encuentra en plantas y hongos, y se ha demostrado que inhibe ciertas cepas de priones. En cultivos donde elEl fármaco estaba presente, el equipo descubrió que una subcepa de prión resistente a los fármacos evolucionó hasta convertirse en predominante. Cuando se retiró el fármaco, la subcepa que era susceptible a la swainsonina volvió a crecer para convertirse en el componente principal de la población.
Weissmann señala que los hallazgos tienen implicaciones para el desarrollo de dianas terapéuticas para la enfermedad priónica. En lugar de desarrollar fármacos para atacar proteínas anormales, podría ser más eficiente tratar de limitar el suministro de priones producidos normalmente, en esencia, reducir laWeissmann y sus colegas demostraron hace unos 15 años que los ratones modificados genéticamente que carecen de la proteína priónica normal se desarrollan y funcionan con bastante normalidad ¡y son resistentes a la enfermedad priónica!.
"Probablemente será muy difícil inhibir farmacológicamente la producción de una proteína natural específica", dijo Weissmann, "puede terminar interfiriendo con algún otro proceso fisiológico crítico, pero no obstante, encontrando una manera de inhibir la producción de priones normalesLa proteína es un proyecto que se está llevando a cabo actualmente en colaboración con la profesora de Scripps Florida Corinne Lasmezas en nuestro departamento ".
Cuasi-especie
Otra implicación de los hallazgos, según el estudio, es que las variantes resistentes a los fármacos existen en la población de priones en un nivel bajo antes de la exposición o se generan durante la exposición al fármaco. De hecho, los investigadores encontraron algunos priones secretados porlas células infectadas eran resistentes al fármaco antes de la exposición, pero solo a niveles inferiores al uno por ciento.
Los científicos muestran que las variantes de priones surgen constantemente en una población en particular. Se cree que estas variantes, o "mutantes", difieren en la forma en que se pliega la proteína priónica. Como consecuencia, las poblaciones de priones están, de hecho, compuestas de múltiplessubcepas.
Esto, señaló Weissmann, recuerda algo que ayudó a definir hace unos 30 años: el concepto evolutivo de cuasiespecie. La idea fue concebida por primera vez por Manfred Eigen, un biofísico alemán que ganó el Premio Nobel de Química en 1967.Básicamente, una cuasiespecie es una población compleja y autoperpetuante de entidades diversas y relacionadas que actúan como un todo. Sin embargo, fue Weissmann quien proporcionó la primera confirmación de la teoría a través del estudio de un bacteriófago particular: unvirus que infecta bacterias, mientras era director del Institut für Molekularbiologie en Zürich, Suiza.
"La prueba del concepto de cuasi-especie es un descubrimiento que hicimos hace más de 30 años", dijo. "Descubrimos que una población de virus de ARN, que se pensaba que tenía una sola secuencia, estaba creando mutaciones constantemente y eliminando ladesfavorables. En estas cuasi-poblaciones, al igual que ahora hemos encontrado en los priones, comienzas con una sola partícula, pero se vuelve muy heterogénea a medida que crece hasta convertirse en una población más grande ".
Hay algunas dinámicas desconocidas en funcionamiento en la población de priones que conduce a esta mayor heterogeneidad, agregó Weissmann, que aún deben explorarse.
"Es divertido que algo que hicimos hace 30 años haya vuelto a nosotros", dijo. "Pero sabemos que la mutación y la selección natural ocurren en los organismos vivos y ahora sabemos que también ocurren en un organismo no vivo. Isupongamos que cualquier cosa que no pueda hacer que no tenga muchas posibilidades de sobrevivir ".
Los primeros autores conjuntos del ciencia el estudio son Jiali Li y Shawn Browning de The Scripps Research Institute. Otros autores incluyen a Sukhvir P. Mahal y Anja M. Oelschlegel también de The Scripps Research Institute. Weissmann señala que después de que el manuscrito fue aceptado por Science, un artículo de Ghaemmanghami et al.al. apareció en PLoS Patógenos que describió la aparición de priones resistentes a un fármaco completamente diferente, la quinacrina, lo que brinda apoyo adicional a las conclusiones del equipo de investigación de Scripps.
El estudio de Scripps Research fue apoyado por una subvención de los Institutos Nacionales de Salud y por una generosa donación al laboratorio Weissmann de Alafi Family Foundation.
La mezcla correcta de '5 por día' es 2 porciones de frutas y 3 porciones de vegetales para una vida más larga
La investigación muestra que somos sorprendentemente similares a los primeros animales de la Tierra
Origen de la vida: el problema del huevo y la gallina
Los microbios que se encuentran en las profundidades del lecho marino sobreviven gracias a los subproductos del proceso radiactivo
Los veranos del hemisferio norte pueden durar casi la mitad del año para 2100
Los neandertales tenían la capacidad de percibir y producir el habla humana
¿Se superpusieron los mamuts lanudos con los primeros humanos en lo que es ahora Nueva Inglaterra?
Las mordeduras de Tyrannosaurus Rex más jóvenes eran menos feroces que sus contrapartes adultas