Las bacterias tienen muchas formas de evadir los antibióticos que usamos contra ellas. Cada año, al menos 2.8 millones de personas en los Estados Unidos desarrollan una infección resistente a los antibióticos, y más de 35,000 personas mueren a causa de tales infecciones, según los Centros de EE. UU.para el control de enfermedades.
La mayoría de las mutaciones que se sabe que confieren resistencia se producen en los genes a los que se dirige un antibiótico en particular. Otras mutaciones de resistencia permiten que las bacterias descompongan los antibióticos o los bombeen a través de sus membranas celulares.
Los investigadores del MIT ahora han identificado otra clase de mutaciones que ayudan a las bacterias a desarrollar resistencia. En un estudio de E. coli, descubrieron que las mutaciones en genes involucrados en el metabolismo también pueden ayudar a las bacterias a evadir los efectos tóxicos de varios antibióticos diferentes. Los hallazgosarrojan luz sobre una faceta fundamental de cómo funcionan los antibióticos y sugieren posibles nuevas vías para desarrollar medicamentos que podrían mejorar la efectividad de los antibióticos existentes, dicen los investigadores.
"Este estudio nos brinda información sobre cómo podemos aumentar la eficacia de los antibióticos existentes porque enfatiza que el metabolismo posterior juega un papel importante. Específicamente, nuestro trabajo indica que la eficacia de un antibiótico en la eliminación de los antibióticos se puede mejorar si se puede elevar el metabolismorespuesta del patógeno tratado ", dice James Collins, profesor Termeer de Ingeniería y Ciencia Médica en el Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica IMES del MIT y en el Departamento de Ingeniería Biológica.
Collins es el autor principal del estudio, que aparece hoy en ciencia . La autora principal del artículo es Allison Lopatkin, una ex postdoctoral del MIT que ahora es profesora asistente de biología computacional en el Barnard College de la Universidad de Columbia.
control metabólico
El nuevo estudio se basa en trabajos anteriores del laboratorio de Collins que muestran que cuando se tratan con antibióticos, muchas bacterias se ven obligadas a acelerar su metabolismo, lo que lleva a una acumulación de subproductos tóxicos. Estos subproductos dañan las células y contribuyen a su muerte.
Sin embargo, a pesar del papel del metabolismo hiperactivo en la muerte celular, los científicos no encontraron ninguna evidencia de que esta presión metabólica conduzca a mutaciones que ayuden a las bacterias a evadir las drogas. Collins y Lopatkin se propusieron ver si podían encontrar tales mutaciones.
Primero, realizaron un estudio similar a los que se usan normalmente para buscar mutaciones de resistencia a los antibióticos. En este tipo de cribado, conocido como evolución adaptativa, los investigadores comienzan con una cepa de laboratorio de E. coli y luego tratan las células con dosis que aumentan gradualmentede un antibiótico en particular. Luego, los investigadores secuencian los genomas de las células para ver qué tipos de mutaciones surgieron durante el curso del tratamiento. Este enfoque no ha producido previamente mutaciones en genes involucrados en el metabolismo, debido a limitaciones en la cantidad de genes que podrían sersecuenciado.
"Muchos de los estudios anteriores han analizado algunos clones evolucionados individuales, o secuencian tal vez un par de genes en los que esperamos ver mutaciones porque están relacionados con la forma en que actúa el fármaco", dice Lopatkin. "Esonos da una imagen muy precisa de esos genes de resistencia, pero limita nuestra visión de cualquier otra cosa que esté allí ".
Por ejemplo, el antibiótico ciprofloxacino se dirige a la ADN girasa, una enzima involucrada en la replicación del ADN, y obliga a la enzima a dañar el ADN de las células. Cuando se tratan con ciprofloxacina, las células a menudo desarrollan mutaciones en el gen de la ADN girasa que les permite evadir estemecanismo.
En su primera pantalla de evolución adaptativa, el equipo del MIT analizó más células de E. coli y muchos más genes de los que se habían estudiado antes. Esto les permitió identificar mutaciones en 24 genes metabólicos, incluidos genes relacionados con el metabolismo de los aminoácidos y el ciclo del carbono.- el conjunto de reacciones químicas que permite a las células extraer energía del azúcar, liberando dióxido de carbono como subproducto.
Para descubrir aún más mutaciones relacionadas con el metabolismo, los investigadores realizaron una segunda prueba en la que obligaron a las células a entrar en un estado metabólico elevado. En estos estudios, la E. coli se trató con una alta concentración de un antibiótico todos los días, entemperaturas en aumento incremental. Los cambios de temperatura llevaron gradualmente a las células a un estado metabólico muy activo y, al mismo tiempo, también desarrollaron gradualmente resistencia al fármaco.
Luego, los investigadores secuenciaron los genomas de esas bacterias y encontraron algunas de las mismas mutaciones relacionadas con el metabolismo que vieron en la primera pantalla, además de mutaciones adicionales en los genes del metabolismo. Estos incluían genes involucrados en la síntesis de aminoácidos, especialmente glutamato, además dea los genes del ciclo del carbono. Luego compararon sus resultados con una biblioteca de genomas de bacterias resistentes aisladas de pacientes y encontraron muchas de las mismas mutaciones.
Nuevos objetivos
Luego, los investigadores modificaron algunas de estas mutaciones en cepas típicas de E. coli y encontraron que sus tasas de respiración celular se redujeron significativamente. Cuando trataron estas células con antibióticos, se necesitaron dosis mucho mayores para matar las bacterias. Esto sugiere que alAl reducir su metabolismo después del tratamiento con medicamentos, las bacterias pueden prevenir la acumulación de subproductos dañinos.
Los hallazgos plantean la posibilidad de que forzar a las bacterias a un estado metabólico elevado podría aumentar la efectividad de los antibióticos existentes, dicen los investigadores. Ahora planean investigar más a fondo cómo estas mutaciones metabólicas ayudan a las bacterias a evadir los antibióticos, con la esperanza de descubrir objetivos más específicos paranuevos fármacos adyuvantes.
"Creo que estos resultados son realmente emocionantes porque desencadenan objetivos genéticos que podrían mejorar la eficacia de los antibióticos, que no se están investigando actualmente", dice Lopatkin. "Los nuevos mecanismos de resistencia son realmente emocionantes porque brindan muchas nuevas vías de investigación para el seguimientoy ver en qué medida esto mejorará la eficacia para el tratamiento de cepas clínicas ".
La investigación fue financiada por la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa, los Institutos Nacionales de Salud, el Programa de Becas de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias, el Instituto Broad del MIT y Harvard, y un obsequio de Anita y Josh Bekenstein.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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