Los científicos del Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil de UT Southwestern CRI están utilizando un nuevo enfoque para identificar las causas de enfermedades genéticas raras en los niños e identificar opciones de tratamiento más rápido que con los métodos tradicionales. El nuevo enfoque combina la secuencia de ADN y un químicoanálisis llamado metabolómica para identificar genes mutantes que causan vías metabólicas defectuosas en pacientes.
"Esperamos que nuestra nueva técnica aumente la velocidad con la que podemos identificar el gen defectuoso en pacientes evaluados en nuestras clínicas de Children's Health", dijo el Dr. Ralph DeBerardinis, profesor de CRI y de pediatría en UT Southwestern, donde estáJefe de la División de Genética y Metabolismo Pediátrico y tiene la Cátedra Joel B. Steinberg, MD en Pediatría y es un Académico de la Familia Sowell en Investigación Médica. También dirige el Programa de Enfermedades Genéticas y Metabólicas GMDP de CRI.
"Identificar la mutación nos permite proporcionar información útil a la familia sobre la enfermedad y su riesgo para otros miembros de la familia. En algunos casos, la información apunta a una terapia existente o nos ayuda a idear otras nuevas", dijo el Dr. DeBerardinisadicional.
Las enfermedades con una base genética representan una gran cantidad de enfermedades y mortalidad en los niños y dan como resultado aproximadamente el 25 por ciento de los ingresos hospitalarios pediátricos. El subconjunto más grande de estas enfermedades genéticas se conoce como errores innatos del metabolismo IEM. Aunque individualmente estosLas enfermedades son raras, colectivamente afectan a un número desproporcionado de niños, dijo. Los IEM son causados por defectos en los genes que ayudan al cuerpo a metabolizar o descomponer los azúcares, proteínas y grasas en los alimentos. El metabolismo defectuoso puede conducir a desequilibrios químicos que puedencausar muerte o discapacidad permanente en niños, a menos que se identifique y se trate a una edad temprana.
De manera alentadora, muchos IEM se pueden tratar mediante modificaciones en la dieta y terapia médica una vez que se ha identificado la base genética de la enfermedad. Un puñado de IEM se diagnostica a través de exámenes de detección de recién nacidos, pero la mayoría se diagnostica solo después de que un niño se enferma. Debido a estas enfermedadesson tan raros que puede llevar meses o incluso años establecer el diagnóstico correcto, y el proceso a menudo involucra procedimientos invasivos como biopsias musculares o hepáticas.
"Los IEM son tradicionalmente difíciles de identificar", dijo el Dr. DeBerardinis. "Muchas de estas enfermedades tienen síntomas superpuestos, por lo que incluso si sospecha que hay un IEM, a menudo es difícil identificar el problema. Hay más de 400 IEM conocidos y variosmil genes involucrados en el metabolismo humano. Identificar el gen mutado en un niño con un IEM, particularmente una enfermedad nueva o descubierta recientemente, es como buscar una aguja en un pajar ".
En el estudio, publicado en Informes de celda hoy, los investigadores identificaron el gen responsable de un IEM raro que causa desarrollo cerebral anormal, convulsiones y acidosis metabólica severa. Para encontrar el gen, utilizaron una combinación de secuenciación de ADN y metabolómica, una técnica que puede detectar cientos de compuestos químicos pequeñosen la sangre. Los investigadores compararon el nivel de cada metabolito encontrado en los pacientes con sujetos sanos utilizando una técnica llamada perfil metabólico no dirigido. Esta técnica permitió a los investigadores detectar 20 veces más metabolitos en la sangre que un examen metabólico convencional. Este enfoque proporcionóinvestigadores con una visión granular de las alteraciones metabólicas en el paciente.
Luego, los investigadores utilizaron técnicas avanzadas de secuenciación de ADN para buscar mutaciones entre los casi 20,000 genes humanos. Luego, combinaron la lista de alteraciones metabólicas y la lista de genes mutados para determinar qué mutación podría explicar las diferencias metabólicas presentes en el paciente.
"Realizar la metabolómica en paralelo con los estudios de ADN hace posible identificar mutaciones que causan enfermedades mucho más rápido que los estudios de ADN solos", dijo el Dr. Min Ni, autor principal del estudio y profesor asistente en CRI y de pediatría en UT Southwestern"En este caso, nos ayudó a determinar que el paciente tenía un defecto genético en una enzima conocida como LIPT1. Pudimos confirmar que nuestra nueva técnica de detección funcionó utilizando células cultivadas del paciente y un modelo de ratón para mostrar que la mutaciónidentificamos en el paciente que causó los trastornos metabólicos y evitó el desarrollo normal "
El Dr. DeBerardinis acredita la configuración única del GMDP para el descubrimiento. "Con el apoyo de Children's Health y UT Southwestern, hemos triplicado el tamaño de nuestro grupo clínico y hemos creado un programa de investigación para manejar los datos de genómica y metabolómica humana. NuestroLos científicos y los médicos trabajan codo a codo para evaluar a los pacientes, conocer sus enfermedades, encontrar nuevas mutaciones y pensar creativamente sobre el desarrollo de mejores tratamientos. Ver a los pacientes en la clínica mantiene nuestra investigación centrada y garantiza que hagamos las preguntas correctas.años, hemos identificado nuevos genes de enfermedades, proporcionamos información diagnóstica precisa a las familias y, en algunos casos, ayudamos a los pacientes a encontrar mejores tratamientos adaptados a sus mutaciones. Estamos muy entusiasmados con lo que aprenderemos en los próximos años ".
Un médico en ejercicio, el Dr. DeBerardinis es investigador del Instituto Médico Howard Hughes HHMI y también está afiliado al Centro Eugene McDermott para el Crecimiento y Desarrollo Humano y al Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons, ambos en UT Southwestern.
Los Institutos Nacionales de Salud, el HHMI, la Fundación Welch y los donantes de la Fundación del Centro Médico Infantil respaldaron la investigación.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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