En los últimos años, los investigadores han creado mini-órganos conocidos como organoides en el plato de cultivo que contienen muchos de los tipos de células y microarquitecturas complejas que se encuentran en los órganos humanos, como el riñón, el hígado, el intestino e incluso el cerebro.La mayoría de los organoides cultivados in vitro carecen de la vasculatura requerida para proporcionar oxígeno y nutrientes, eliminar los desechos metabólicos y facilitar la comunicación entre los diferentes tipos de células que impulsan su maduración en bloques de construcción de tejidos verdaderamente funcionales.
Para los organoides renales, esta deficiencia impide a los investigadores emular funciones renales clave in vitro, incluida la filtración de sangre, la reabsorción y la producción de orina. La creación de organoides renales vascularizados de manera robusta podría permitir un mejor modelado de las enfermedades renales, mejorar las pruebas de toxicidad renal y, en última instancia,conducir a nuevos bloques de construcción para las terapias de reemplazo renal.
Ahora, un equipo de investigación del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada, la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de Harvard Paulson SEAS, el Hospital Brigham and Women's y el Instituto de Células Madre de Harvard dirigido por Jennifer Lewis y Ryuji Morizane ha desarrollado unEnfoque nuevo y poderoso como parte de la nueva Iniciativa de Ingeniería de Órganos 3D del Instituto. Al exponer los organoides derivados de las células madre al estrés por cizallamiento fluídico, pudieron expandir significativamente las redes vasculares derivadas de organoides y mejorar la maduración de los compartimentos renales en comparación con la estática previa.métodos de cultivo. El trabajo se publica en Métodos de la naturaleza .
En 2015, Ryuji Morizane y Joseph Bonventre desarrollaron un método que les permitió derivar organoides renales en 3D a partir de células madre pluripotentes humanas. "Si bien nuestros organoides y los generados en otros laboratorios contenían grandes cantidades de nefronas bien organizadas y vasos sanguíneos primitivos,todavía carecían de compartimentos vasculares penetrantes con lúmenes perfundibles ", dijo el coautor corresponsal Morizane, MD, Ph.D., Profesor Asistente en el Hospital Brigham and Women's y Harvard Medical School HMS, y miembro del Instituto de Células Madre de Harvard.
Más recientemente, los investigadores de todo el mundo han madurado los organoides renales al implantarlos en animales donde pueden conectarse a la vasculatura del huésped in vivo ". Por primera vez, nuestro estudio demuestra que al exponer los organoides en crecimiento al flujo de fluidos, una señal mecánicaSe sabe que desempeñan un papel importante para el desarrollo de tejidos en el cuerpo, podemos mejorar en gran medida su vascularización y maduración in vitro ", dijo Morizane.
Para lograr esta hazaña, el equipo utilizó la experiencia del laboratorio de Lewis que ha sido pionero en estrategias para crear tejidos humanos vascularizados, incluidos los modelos 3D de riñón en chip, utilizando bioimpresión 3D que puede perfundirse y mantenerse durante largos períodos de tiempo.Según los hallazgos, plantearon la hipótesis de que el flujo de líquido también podría promover la formación de vasos sanguíneos a partir de células endoteliales precursoras que se encuentran en los organoides renales en crecimiento.
"Determinamos la combinación correcta de matriz extracelular subyacente, aditivos de medios y tensión de cizallamiento fluídico bajo la cual los organoides derivados de células madre humanas florecerían cuando crecieran en nuestros chips milifluídicos impresos en 3D", dijo Kimberly Homan, Ph.D.,quien junto con Navin Gupta, MD, es el primer autor del estudio, añadió que "las redes vasculares se forman cerca de las estructuras epiteliales que construyen los compartimientos glomerular y tubular, y a su vez promueven la maduración epitelial. Este proceso integrado funciona realmente como uncalle de doble sentido ". Homan es investigador asociado en el grupo de Lewis en el Instituto Wyss y SEAS, y Gupta es investigador clínico que trabaja en el equipo de Morizane en el Brigham.
Los vasos que crecen en los chips impresos en 3D forman una red interconectada con lúmenes abiertos, que pueden perfundirse con fluidos como se confirma mediante la formación de imágenes directamente de perlas fluorescentes que se mueven libremente a través de ellos ". Nos entusiasmó ver que estas estructuras tubulares y glomerulares vascularizadasdesarrollar a través de algunas de las mismas etapas que experimentan las nefronas durante el desarrollo renal normal in vivo ", dijo Homan.
"Este importante avance abre nuevas vías para probar con precisión la toxicidad del fármaco in vitro en compartimentos diferenciados de nefronas y modelar enfermedades renales, como la enfermedad poliquística del riñón, que afectan estructuras específicas y tipos de células utilizando células madre derivadas de pacientes como punto de partida".dijo el co-corresponsal, Lewis, Sc.D., quien es miembro de la Facultad del Instituto Wyss y co-líder de su Iniciativa de Ingeniería de Órganos 3D. "Nuestro método puede allanar el camino para también vascularizar otros tipos de organoides, comolos organoides del hígado ". Lewis también es el profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en SEAS y miembro del Instituto de Células Madre de Harvard".
"Este estudio es un gran ejemplo de la importancia de la mecanobiología y el poder potencial de la Iniciativa de Ingeniería de Órganos 3D del Instituto Wyss. Proporciona una piedra angular importante para muchos esfuerzos que apuntan a crear tejidos humanos funcionales de novo para investigación, productos farmacéuticos y tejidosaplicaciones regenerativas ", dijo el Director Fundador del Instituto Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en HMS y el Programa de Biología Vascular en el Boston Children's Hospital, así como Profesor de Bioingeniería en SEAS.
Otros autores en el estudio son Joseph Bonventre, MD, Ph.D., el Profesor de Medicina Samuel A. Levine en HMS, Jefe de la División de Medicina Renal en Brigham, y miembro del Instituto de Células Madre de Harvard; pasadoy miembros actuales del equipo de Lewis, incluidos Katharina Kroll, Mark Skylar-Scott, Ph.D., David Kolesky, Ph.D., Donald Mau y Thomas Ferrante; Tomoya Miyoshi en el equipo de Morizane; y M. Todd Valerius, Ph.D., Investigador principal del Brigham. El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Wyss de Harvard para la Ingeniería Biológicamente Inspirada y el Instituto de Células Madre de Harvard.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Original escrito por Benjamin Boettner. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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