Los investigadores de la Universidad de Brown que estudian la biología del envejecimiento han demostrado una nueva estrategia para estimular la autofagia, el proceso mediante el cual las células se reconstruyen a sí mismas al reciclar sus propias partes desgastadas.
En un estudio publicado en la revista Informes de celda , los investigadores muestran que el enfoque aumentó la vida útil de los gusanos y las moscas, y los experimentos en células humanas insinúan que la estrategia podría ser útil en futuros tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, ELA y otras afecciones neurodegenerativas relacionadas con la edad.
"La disfunción de la autofagia está presente en una variedad de enfermedades relacionadas con la edad, incluida la neurodegeneración", dijo Louis Lapierre, profesor asistente de biología molecular, biología celular y bioquímica en Brown que dirigió el trabajo ". Nosotros y otros pensamos que al aprender cómopara influir farmacológicamente en este proceso, podríamos afectar la progresión de estas enfermedades. Lo que hemos mostrado aquí es un punto de entrada nuevo y conservado para estimular la autofagia ".
La autofagia se ha convertido en un tema candente en los últimos años, lo que le valió a su descubridor el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2016. El proceso implica el redondeo de proteínas mal plegadas y orgánulos obsoletos dentro de una célula en vesículas llamadas autophagosomas. Los autofagosomas se fusionan conun lisosoma, un orgánulo que contiene enzimas que descompone esas macromoléculas celulares y las convierte en componentes que la célula puede reutilizar.
Lapierre y sus colegas querían ver si podían aumentar la autofagia al manipular un factor de transcripción una proteína que activa y desactiva la expresión génica que regula la actividad autofágica. Para que el factor de transcripción active la actividad autofágica, necesitalocalizarse en el núcleo de una célula. Entonces, Lapierre y su equipo examinaron los genes que aumentan el nivel del factor de transcripción de autofagia, conocido como TFEB, dentro de los núcleos.
Usando el nematodo C. elegans, la pantalla encontró que la reducción de la expresión de una proteína llamada XPO1, que transporta proteínas fuera del núcleo, conduce a la acumulación nuclear de la versión de nematodos de TFEB. Esa acumulación se asoció con un aumento en los marcadoresde la autofagia, incluido el aumento de autofagosoma, autolisosomas, así como el aumento de la biogénesis de lisosomas. También hubo un marcado aumento en la esperanza de vida entre los nematodos tratados de entre aproximadamente el 15 y el 45 por ciento.
"Lo que demostramos fue que al bloquear el escape de este factor de transcripción del núcleo, no solo podíamos influir en la autofagia sino que también podíamos aumentar la esperanza de vida", dijo Lapierre.
El siguiente paso fue ver si había medicamentos que pudieran imitar el efecto de la inhibición genética utilizada en el experimento de detección. Los investigadores descubrieron que los inhibidores selectivos de la exportación nuclear SINE, desarrollados originalmente para inhibir XPO1 para tratar el cáncer, teníanun efecto similar: aumentar los marcadores de autofagia y aumentar significativamente la vida útil de los nematodos.
Luego, los investigadores probaron SINE en una mosca de la fruta genéticamente modificada que sirve como organismo modelo para la enfermedad neurodegenerativa ALS. Esos experimentos mostraron un aumento pequeño pero significativo en la vida útil de las moscas tratadas ". Nuestros datos sugieren que estos compuestos pueden aliviarparte de la neurodegeneración en estas moscas ", dijo Lapierre.
Como paso final, los investigadores se dispusieron a ver si la inhibición de XPO1 tenía efectos similares en la autofagia en las células humanas como en los nematodos. Después de tratar un cultivo de células HeLa humanas con SINE, los investigadores descubrieron que, de hecho, TFEBlas concentraciones en los núcleos aumentaron, al igual que los marcadores de actividad autofágica y biogénesis lisosómica.
"Nuestro estudio nos dice que la regulación de la división intracelular de TFEB se conserva de los nematodos a los humanos y que el SINE podría estimular la autofagia en los humanos", dijo Lapierre. "Recientemente se ha demostrado que los SINE en ensayos clínicos para el cáncer son tolerados,así que existe la posibilidad de usar SINE para tratar otras enfermedades relacionadas con la edad ".
La investigación futura, dijo Lapierre, se centrará en probar estos medicamentos en modelos clínicamente más relevantes de enfermedades neurodegenerativas. Pero esta investigación inicial es una prueba de concepto para esta estrategia como un medio para aumentar la autofagia y potencialmente tratar enfermedades relacionadas con la edad.
Lapierre es miembro de la facultad en el recientemente aprobado Centro de Biología del Envejecimiento dentro del Instituto Brown de Ciencia Traslacional. Este centro, dirigido por el Profesor de Biología John Sedivy, estudia los mecanismos biológicos del envejecimiento. La misión del centro es expandir la biomedicina.programas de investigación y educación en la disciplina emergente de biogerontología, y para presentar descubrimientos científicos relacionados con el envejecimiento y los trastornos asociados.
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Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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