Las enfermedades mentales importantes como la esquizofrenia, la depresión severa y el trastorno bipolar comparten un vínculo genético común. Los estudios de familias específicas con antecedentes de este tipo de enfermedades han revelado que los miembros de la familia afectados comparten una mutación en el gen DISC1. Mientras que los investigadores han sidocapaz de estudiar cómo las mutaciones DISC1 alteran el cerebro durante el desarrollo en modelos animales, ha sido difícil encontrar las herramientas adecuadas para estudiar los cambios en humanos. Sin embargo, los avances en la ingeniería de células madre humanas ahora están permitiendo a los investigadores cultivar mini-órganos en laboratorios,y las herramientas de edición de genes se pueden usar para insertar mutaciones específicas en estas células.
Los investigadores del Brigham and Women's Hospital están aprovechando estas nuevas tecnologías para estudiar los efectos de las mutaciones DISC1 en los organoides cerebrales - "mini cerebros" - cultivados a partir de células madre humanas. Sus resultados se publican en Psiquiatría traslacional .
"Los mini cerebros pueden ayudarnos a modelar el desarrollo del cerebro", dijo el autor principal Tracy Young-Pearse, PhD, jefe del Laboratorio Young-Pearse en el Centro Ann Romney para Enfermedades Neurológicas en BWH ". Comparado con los métodos tradicionales que han permitidopara investigar las células humanas en cultivo en dos dimensiones, estas culturas nos permiten investigar la estructura tridimensional y la función de las células a medida que se desarrollan, brindándonos más información de la que obtendríamos con un cultivo celular tradicional ".
Los investigadores cultivaron células madre pluripotentes inducidas por humanos iPSC para crear mini cerebros tridimensionales para el estudio. Utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9, alteraron DISC1, modelando la mutación observada en estudios de familias que padecen estas enfermedades.El equipo comparó mini-cerebros cultivados a partir de células madre con y sin esta mutación específica.
Los mini cerebros mutantes DISC1 mostraron alteraciones estructurales significativas en comparación con los organoides en los que DISC1 estaba intacto. Específicamente, los espacios llenos de líquido, conocidos como ventrículos, en los mini cerebros mutantes DISC1 fueron más numerosos y pequeños que en los controles,lo que significa que si bien las células esperadas están presentes en el mutante DISC1, no están en sus ubicaciones esperadas. Los mini cerebros mutantes DISC1 también muestran una mayor señalización en la ruta WNT, una ruta conocida por ser importante para modelar órganos y una quese altera en el trastorno bipolar. Al agregar un inhibidor de la vía WNT a los mini cerebros mutantes DISC1 en crecimiento, los investigadores pudieron "rescatarlos", en lugar de tener diferencias estructurales, se parecían a los mini cerebros desarrolladosde células madre normales. Esto sugiere que la vía WNT puede ser responsable de la alteración estructural observada en los mutantes DISC1, y podría ser una vía objetivo potencial para futuras terapias.
"Al producir organoides cerebrales a partir de iPSCs podemos controlar cuidadosamente estos experimentos. Sabemos que cualquier diferencia que estamos viendo se debe a la mutación DISC1 que introdujimos", dijo Young-Pearse. "Al observar cómo DISC1-las mutaciones interrumpen la morfología y la expresión génica de los organoides cerebrales, estamos fortaleciendo el vínculo entre la mutación DISC1 y las enfermedades mentales importantes, y brindando nuevas vías para la investigación de esta relación ".
Este estudio fue financiado por el Programa Sackler Scholar en Psicobiología, un Premio al Joven Investigador de la Brain and Behavior Research Foundation y el Instituto Nacional de Salud Mental.
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Materiales proporcionado por Hospital Brigham y de Mujeres . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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