Los científicos han desarrollado un nuevo compuesto farmacológico que promete ser un tratamiento futuro para la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, una afección neurodegenerativa hereditaria, a menudo dolorosa, que afecta los nervios de las manos, los brazos, los pies y las piernas. Los investigadores utilizaron el compuesto paratratar los nervios de los ratones que albergan los defectos genéticos que causan la enfermedad.
El nuevo estudio, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, desafía algunos conocimientos convencionales sobre cómo los pacientes con esta enfermedad pierden la capacidad de mover sus extremidades.
El estudio aparece el 20 de abril en la revista ciencia .
Charcot-Marie-Tooth es la enfermedad degenerativa hereditaria más común de los nervios periféricos. La enfermedad afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 individuos en todo el mundo, y no hay tratamientos para ello. Los investigadores estudiaron una forma de la enfermedad llamada Charcot-Marie-Toothenfermedad tipo 2A, que es causada por mutaciones genéticas específicas.
Estos pacientes tienen mutaciones hereditarias que afectan las mitocondrias, las fábricas de energía de las células. Las mitocondrias sanas se fusionan e intercambian ADN mitocondrial. Este "sexo" mitocondrial saludable se ve afectado en esta enfermedad debido a mutaciones en una proteína llamada mitofusina2, que gobierna la fusión mitocondrial..
Debido a que no pueden fusionarse, las mitocondrias de las personas con esta enfermedad parecen pequeñas, granulares y agrupadas cuando se observan al microscopio. Hasta ahora, se pensaba que el tamaño pequeño era el principal problema en el trastorno. Las pequeñas fábricas de energía pueden "No produce suficiente combustible para mantener vivos los nervios, por lo que las células mueren lentamente, se pensó. Pero el autor principal, Gerald W. Dorn II, MD, el Profesor de Medicina Philip y Sima K. Needleman, sospechaba que algo más estaba sucediendo.
Dorn sabía que las mutaciones genéticas en esta enfermedad no se limitan a los nervios; más bien, están presentes en todas las mitocondrias en cada célula del cuerpo. Las células nerviosas y, por ejemplo, las células del músculo cardíaco queman energía a altas velocidades ynecesitan mitocondrias sanas y robustas como combustible. Un cardiólogo entrenado, Dorn se preguntó por qué los pacientes con la enfermedad no tienen problemas cardíacos.
"Esta enfermedad comienza con la pérdida de nervios en los pies, sube por las piernas y luego a los brazos, pero no tiene efectos importantes en otros lugares", dijo Dorn, también director del Centro de Farmacogenómica de la Facultad de Medicina. "PersonasCon Charcot-Marie-Tooth eventualmente pueden necesitar sillas de ruedas, pero tienen una vida útil normal.
"Descubrimos que el problema no son las mitocondrias que son demasiado pequeñas, sino las mitocondrias que no pueden viajar distancias. En las células del corazón, las mitocondrias están repletas como las sardinas y no necesitan moverse mucho, por lo que no hay problema con la energíael suministro ", dijo." Pero para que las mitocondrias bajen la pierna de una persona, siguiendo el nervio ciático desde la columna lumbar hasta el pie, eso es similar a un viaje de 500 millas. Si una persona no puede renovar constantemente las mitocondrias, con los años los nervios comienzan a atrofiarse. Una vez que los nervios mueren, los músculos también se atrofian ".
Con la distancia identificada como un factor clave, el modelo animal ideal para estudiar esta enfermedad, bromeó Dorn, es la jirafa. Pero como esa no es una opción y los ratones no desarrollan Charcot-Marie-Tooth sintomático porque los ratones son pequeños y pequeños.sus mitocondrias no tienen mucho camino por recorrer, Dorn y sus colegas extrajeron nervios ciáticos, el nervio más largo del cuerpo, de ratones y establecieron una forma de comparar las velocidades de las mitocondrias que se mueven hacia arriba y hacia abajo de los nervios.
La coautora Antonietta Franco, PhD, investigadora postdoctoral, descubrió que las mitocondrias en los nervios del ratón con mutaciones de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A eran casi estáticas, moviéndose muy poco en el período de tiempo observado, incluso cuando se aceleró con el tiempofotografía rápida. En contraste, las mitocondrias que se mueven a lo largo de los axones nerviosos de ratones normales, vistos en las mismas condiciones de lapso de tiempo, se parecían a una toma aérea de una carretera.
Luego, los investigadores agregaron un compuesto farmacológico a los nervios con las mitocondrias estáticas. Esta droga, que diseñaron, funciona de manera similar a una llave química que desbloquea la mitofusina2 y aumenta la fusión mitocondrial.autor Agostinho G. Rocha, PhD, científico del personal.
"Después de aproximadamente 15 minutos de exposición al compuesto, el tráfico mitocondrial comenzó a aumentar", dijo Dorn. "Y después de una hora, parecía el nervio normal. También descubrimos que el medicamento no tiene efectocuando se agrega a los nervios normales. Las mitocondrias parecen tener un límite de velocidad ".
Aunque los investigadores saben que este medicamento aumenta la capacidad de las mitocondrias enfermas de fusionarse entre sí, Dorn dijo que es posible que esto no sea lo que les permita moverse. Puede ser que la forma desbloqueada de mitofusina2 también permita que las mitocondrias se unan a lo que Dorn llamavías férreas de células. Pero se necesita más investigación para responder a esa pregunta.
Dorn dijo que estos hallazgos pueden ser relevantes para otros trastornos neurodegenerativos en los que las mitocondrias están deterioradas, incluidos otros tipos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud NIH, números de subvención R35HL135736, R01HL128071, UL1TR000448, NIGMSP41, GM103422 y NCIP30 CA091842.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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