Se ha sabido durante mucho tiempo que la restricción calórica dramática, las dietas reducidas en un 40 por ciento de un total de calorías normales extiende la duración de la salud, la duración del envejecimiento libre de enfermedades, en estudios con animales e incluso extiende la vida útil en la mayoría de las especies animales examinadas.Investigaciones posteriores han demostrado que los animales alimentados con dietas restringidas en calorías también son más capaces de regenerar numerosos tejidos después de la lesión.
Una pregunta persistente ha sido cómo se median estos beneficios. Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Pensilvania identifica la célula responsable de estas capacidades regenerativas mejoradas en los intestinos. Según el trabajo de los científicos, cuando se somete a un ratón con restricción calóricaa la radiación, un tipo particular de células madre en los intestinos, conocido como células madre de reserva, puede sobrevivir y reconstruir rápidamente los tejidos intestinales. Los hallazgos se alinean con las observaciones de los oncólogos de que el ayuno a corto plazo antes de la quimioterapia puede mitigar la gravedad de la destrucción gastrointestinal.
"La moraleja de la historia es que definitivamente no quieres comer un montón de hamburguesas con queso antes de recibir quimioterapia o radiación", dijo Christopher Lengner, profesor asociado en la Facultad de Medicina Veterinaria de Penn. "Nuestro trabajo apunta areserva las células madre como los jugadores críticos para conferir los beneficios de la regeneración del tejido intestinal después de este tipo de insultos ".
Lengner colaboró en el trabajo con la autora principal Maryam Yousefi, una estudiante graduada en el programa de Biología Celular y Molecular en Penn Medicine y Howard Hughes Medical Institute International Student Fellow, y otros colegas de Penn y China Agricultural University. Su trabajo aparece enel periódico Informes de células madre .
Años de investigación han demostrado que la existencia de una dieta restringida en calorías, aunque aparentemente desagradable, puede aumentar la esperanza de vida saludable, reduciendo el riesgo de ataque cardíaco, diabetes y otras afecciones relacionadas con la edad. Otro trabajo más reciente ha demostrado que la restricción de caloríaslos animales regeneran el tejido de manera más efectiva después de una lesión.
"Los efectos beneficiosos de la restricción calórica en este momento no están realmente en discusión; es bastante claro", dijo Lengner. "Pero hay todo tipo de preguntas sobre la base celular y molecular de estos beneficios".
Una teoría ha sido que la restricción calórica ralentiza la degeneración relacionada con la edad y permite una función tisular más eficiente al influir en la integridad y actividad de las células madre adultas, las células precursoras que habitan dentro de tejidos específicos y dan lugar a la diversidad de tipos de células que componenese tejido
En trabajos anteriores, el laboratorio de Lengner ha estudiado cómo ciertas células madre en los intestinos resisten el daño al ADN. Quizás, razonaron los investigadores, la restricción calórica apunta de alguna manera a estas células madre para mejorar su capacidad de resistir el daño.
Estudios recientes se centraron en los efectos de la restricción de calorías en las células madre intestinales activas. Si bien estas células madre activas soportan la carga del recambio diario de tejidos y actúan como los caballos de batalla de la función intestinal, también se sabe que son muy susceptibles al daño del ADN, como el inducido por la exposición a la radiación, y por lo tanto es poco probable que sean las células que median la regeneración mejorada vista bajo restricción calórica, razonó el equipo de Penn.
En lugar de observar estas células madre activas, el grupo de Lengner examinó una segunda población de células madre intestinales conocidas como células madre de reserva. El grupo de Lengner y otros habían demostrado previamente que estas células madre de reserva normalmente residen en un estado latente y están protegidas de la quimioterapiay radiación. Ante una fuerte lesión que mata las células activas, estas células madre de reserva se "despiertan" para regenerar el tejido.
Para investigar esta hipótesis, los científicos se centraron en cómo una subpoblación de células madre intestinales de ratón respondía bajo restricción calórica y luego cuando los animales estaban expuestos a la radiación.
Cuando los ratones fueron alimentados con una dieta reducida en calorías en un 40 por ciento de lo normal, los investigadores observaron que las células madre intestinales de reserva se expandieron cinco veces. Paradójicamente, estas células también parecían dividirse con menos frecuencia, un misterio que los investigadores esperan seguir.en trabajo posterior
Cuando el equipo de investigación eliminó selectivamente las células madre de reserva en ratones con restricción calórica, las capacidades de regeneración de su tejido intestinal se redujeron a la mitad, lo que implica que estas células tienen un papel importante en la realización de los beneficios de la restricción calórica.
"Estas células madre de reserva son células raras", dijo Lengner. "En un animal normal, pueden constituir menos de la mitad del porcentaje del epitelio intestinal y en animales con restricción calórica, tal vez un poco más. Normalmente, en ausencia de lesiones,el tejido puede tolerar la pérdida, debido a la presencia de las células madre activas, pero cuando daña al animal, la regeneración se ve comprometida y la regeneración mejorada después de la restricción calórica se vio comprometida en ausencia del grupo de células madre de reserva ".
Para descubrir el mecanismo por el cual estas células estaban actuando, los investigadores compararon los genes que se activaron en animales normales versus animales con restricción calórica.
"Era muy obvio", dijo Lengner. "Estas células madre de reserva que habíamos demostrado que eran importantes para los efectos beneficiosos de la restricción calórica, reprimían muchas vías que se sabe que están reguladas por el complejo de proteínas mTOR, que esmás conocido como un complejo sensor de nutrientes "
El hallazgo tenía sentido intuitivo; los investigadores que estudiaban otros tipos de tejidos habían demostrado que la activación de mTOR puede expulsar a las células inactivas de la inactividad, un paso necesario para la regeneración. Aquí, los investigadores descubrieron que las células madre de reserva tenían una baja actividad de mTOR, y esto fue aún menorsobre la restricción calórica. La actividad mTOR más baja se correlacionó con la resistencia a la lesión.
Sin embargo, para regenerarse después de que la lesión haya terminado, estas células necesitarían mTOR nuevamente.
"Curiosamente, vemos que, cuando están lesionados, los ratones con restricción calórica en realidad eran más capaces de activar mTOR que sus contrapartes", dijo Lengner. "De alguna manera, aunque mTOR está siendo suprimido inicialmente, también es mejorlisto para activarse después de una lesión. Eso es algo que no entendemos completamente "
Los investigadores, liderados por Yousefi, realizaron experimentos usando leucina, un aminoácido que activa mTOR, y rapamicina, un medicamento que inhibe mTOR, para confirmar que mTOR actuó dentro de estas células madre de reserva para regular su actividad.a la leucina proliferaron, mientras que los expuestos a la rapamicina fueron bloqueados.
El tratamiento previo de los animales con leucina hace que las células madre de reserva sean más sensibles a la radiación y menos capaces de regenerar el tejido después de la lesión por radiación, mientras que la rapamicina protegió las células madre de reserva, ya que tenían más probabilidades de permanecer latentes.
Lengner advierte, sin embargo, que la rapamicina no se puede usar como sustituto de la restricción calórica, ya que persistiría y continuaría bloqueando la activación de mTOR incluso después de una lesión, lo que dificulta la capacidad de las células madre de reserva para actuar y regenerar el intestinotejido.
"La rapamicina no hace exactamente lo que hace la restricción calórica", dijo. "La restricción calórica reprime mTOR, pero es fácilmente reversible en caso de lesión. No es así con la rapamicina, donde la represión persistente de mTOR después de la lesión puede afectar la respuesta regenerativa. Entonces, parapor el momento, no existe una píldora mágica que pueda imitar los efectos de la restricción calórica. Si desea los beneficios, debe reducir las calorías ".
En el trabajo futuro, los investigadores esperan profundizar más, mirando más allá de la selección de nutrientes para ver qué tipo de moléculas de señalización pueden modular la activación de las células madre de reserva.
Además de Lengner y Yousefi, los coautores incluyeron a Angela Nakauka-Ddamba de Penn Vet, Corbett T. Berry, Ning Li, Jenna Schoenberger, Kamen P. Simeonov y Ryan J. Cedeno, y Zhengquan Yu de la Universidad Agrícola de China.
La investigación fue apoyada por el Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales Grant DK106309, el Instituto Nacional del Cáncer Grant CA168654 y el Centro de Estudios Moleculares en Digestivo yEnfermedades del hígado Grant DK050306.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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