Normalmente nacemos con una gama altamente sofisticada de moléculas que actúan como "centinelas", escaneando constantemente nuestros cuerpos en busca de lesiones como cortes y contusiones. Uno de esos centinelas moleculares, conocido como factor von Willebrand VWF, juega un papel fundamentalen la capacidad de nuestro cuerpo para detener el sangrado.
Para evitar hemorragias o coágulos sanguíneos que amenazan la vida, el VWF debe lograr un equilibrio delicado entre la coagulación muy poco o demasiado. Los investigadores han sospechado durante mucho tiempo que las fuerzas mecánicas y el estrés cortante del flujo sanguíneo podrían estar estrechamente relacionados con la función del VWF.
"De alguna manera, como en la película Star Wars, VWF puede ser considerado un caballero Jedi en nuestro cuerpo que puede usar 'la fuerza' para proteger el torrente sanguíneo", dice Timothy Springer, PhD, del Boston Children's Hospital y Harvard MedicalEscuela HMS.
Hasta ahora no ha sido posible presenciar exactamente cómo VWF detecta y aprovecha estas fuerzas mecánicas.
Un equipo del Programa Infantil de Boston en Medicina Celular y Molecular y el Departamento de Química Biológica y Farmacología Molecular del HMS, codirigido por Springer y Wesley P. Wong, PhD, ha revelado exactamente cómo VWF hace su trabajo.
Las innovadoras herramientas de microfluídica y de imagen de fluorescencia, desarrolladas por el equipo, les permitieron capturar imágenes de moléculas individuales de VWF en la cámara mientras manipulaban las moléculas con fuerzas mecánicas reales que emulan el flujo sanguíneo natural.
Los hallazgos del equipo, publicados en Nature Communications, revelan que VWF se somete a una transformación de dos pasos que cambia de forma para activar la coagulación sanguínea. Esta transformación se desencadena cuando VWF detecta ciertos cambios en el flujo sanguíneo que son indicativos de una lesión.
La mirada más cercana a la coagulación de la sangre
"En circunstancias normales, las moléculas de VWF son compactas y de forma globular", dice Hongxia Fu, PhD, investigadora en el laboratorio de Springer y coautora del artículo. "Pero descubrimos que cuando el flujo sanguíneo aumenta, el VWF aumenta rápidamentese alarga, extendiéndose más y más en respuesta a un mayor esfuerzo cortante ".
Sin embargo, el alargamiento no es suficiente por sí solo para activar la coagulación sanguínea. Para protegerse contra coágulos sanguíneos innecesarios y potencialmente mortales, es solo cuando las fuerzas de tensión generadas en el VWF alargado alcanzan niveles críticos que la transformación del cambiaformas se convierte encompletar.
Las fuerzas de tracción activan los sitios "pegajosos" a lo largo del VWF, lo que le permite adherirse a las plaquetas circulantes, las células que trabajan en conjunto con el VWF para agruparse y detener la pérdida de sangre.
Normalmente, el torrente sanguíneo necesario para alcanzar estas fuerzas de tensión críticamente altas solo puede ocurrir en sitios de lesiones dentro de los vasos sanguíneos. Esta especificidad permite al VWF detectar la pérdida de sangre y activarse rápida y localmente, sin activarse en otras partes del cuerpo.
"Si puedes imaginarte estirando los brazos y luego abriendo las manos para capturar plaquetas, eso es básicamente lo que estamos viendo que hace el FVW en respuesta al sangrado", dice Wong. "Es tan importante que este proceso ocurra solo cuándo y dóndees necesario: este proceso de activación de dos pasos lo hace posible "
Una nueva visión sobre diagnósticos de enfermedades de la sangre y medicamentos
Yan Jiang, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Wong, también coautor del artículo, dice que los nuevos hallazgos podrían inspirar medicamentos inteligentes diseñados para tratar la coagulación obstructiva, como la trombosis venosa profunda, solo en áreas enfermasdel cuerpo.
"Cuando coloca un medicamento genérico en el sistema circulatorio, está teniendo efecto en todas partes, incluso en lugares que pueden causar detrimento", dice Jiang. "Por ejemplo, los anticoagulantes son médicamente necesarios en muchos casos para evitar la formación de coágulos sanguíneos, pero también conllevan el riesgo de sangrado excesivo. Pero, ¿qué pasaría si pudiéramos diseñar un medicamento inteligente que pueda imitar el cambio de forma en dos pasos del VWF y solo surta efecto en áreas donde es probable que ocurra la coagulación? "
Revelar cómo responde el VWF a los cambios en el flujo en el torrente sanguíneo altamente dinámico es un paso crítico para comprender la interacción entre la fuerza mecánica y la biología en las enfermedades relacionadas con la coagulación y desarrollar nuevas terapias.
"Este experimento realmente representa una nueva plataforma para ver y medir lo que está sucediendo en la sangre a nivel molecular", dice Wong. "Mediante el uso de nuevas tecnologías microfluídicas que nos permiten imitar la vasculatura del cuerpo en combinación con una sola moléculatécnicas de imagen, finalmente somos capaces de capturar imágenes impactantes que descubren el misterio de las fuerzas de la naturaleza que actúan en nuestros cuerpos ".
Darren Yang Boston Children's y Friedrich Scheiflinger Shire también fueron coautores del artículo. El trabajo fue apoyado por una Fundación Nacional de Hemofilia Judith Graham Pool Postdoctoral Research Fellowship, una Beca de Investigación de Posgrado de la National Science Foundation DGE-1144152, la American Heart Association 13SDG17000054, los Institutos Nacionales de Salud NIGMS R35 GM119537, HL108248 y HL103526 y el Instituto Wyss.
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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