Grupo A estreptococo las bacterias, la causa de la faringitis estreptocócica y las infecciones por el consumo de carne, han sido bien estudiadas durante casi un siglo. Pero los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas de Skaggs descubrieron recientemente un descubrimiento sorprendente: la proteína M de estreptococo sola elimina a los macrófagos, pero no a otros tipos de células inmunes. El auto-sacrificio de los macrófagos sirve como una advertencia temprana de infección para el resto del sistema inmunitario.
El estudio, publicado el 7 de agosto en Microbiología de la naturaleza , reveló nuevas funciones para la proteína M bien estudiada y para los macrófagos. Los investigadores dijeron que esta nueva información debería informar las estrategias actuales de la vacuna contra el estreptococo, muchas de las cuales se basan en la proteína M, y nuevos enfoques de tratamiento para las infecciones invasivas y el síndrome de shock tóxico, donde las respuestas hiperinmunes pueden ser perjudiciales.
La proteína M, una molécula abundante en forma de tentáculo que se proyecta desde la superficie de la bacteria, es el factor de virulencia más importante del estreptococo. Se sabe que la proteína M ayuda a las bacterias a adherirse a los tejidos humanos, dificultando que las células inmunes engullen a las bacterias,y se unen o inhiben otros componentes del sistema inmunitario humano, como los anticuerpos y los péptidos antimicrobianos.
"Pensamos que ya sabíamos casi todo lo que había que saber sobre cómo la proteína M ayuda al estreptococo a afianzarse en el cuerpo humano y evitar el sistema inmunitario, por lo que este fue un descubrimiento totalmente inesperado y algo especialmente dramático para un sistema inmunológicoque hacer ", dijo Victor Nizet, MD, profesor de pediatría y farmacia, que dirigió el estudio con Partho Ghosh, PhD, profesor de química y bioquímica en la Universidad de California en San Diego.
Después de notar que los macrófagos en una placa de laboratorio murieron rápidamente después de la exposición a la proteína M, los investigadores querían determinar por qué, y por qué sucede solo a los macrófagos. Descubrieron que los macrófagos reconocen las bacterias estreptocócicas y responden activando genes que codifican IL-1beta,una molécula de señalización proinflamatoria y componentes de NLRP3, maquinaria celular que maneja la inflamación. Al mismo tiempo, estos macrófagos también engullen las proteínas M liberadas de la superficie celular bacteriana, desencadenando una segunda señal requerida para la activación de NLRP3.
Como resultado, los macrófagos liberan rápidamente IL-1beta como una señal de advertencia a otras partes del sistema inmune, pero a un costo para ellos mismos: se suicidan en el proceso, aumentando aún más la respuesta inflamatoria. La inflamación es buena cuando se luchauna infección, pero demasiado puede conducir a una serie de problemas de salud.
"Entonces puede ver esto como un sistema de alerta temprana beneficioso para la infección, como Paul Revere cabalgando con una linterna para advertir que los británicos están llegando", dijo Nizet. "El problema es que si un millón de personas - o unmillones de macrófagos: linternas ligeras a la vez y el heno se incendia, entonces estás en problemas "
Así es como se desarrolló en los sistemas vivos: mientras que los macrófagos en un plato de laboratorio infectado con bacterias estreptocócicas vivas normales arrojan IL-1beta y luego se suicidan, los estreptococos diseñados para carecer de proteína M no tienen el mismo efecto. Del mismo modo, los ratones administrados conla proteína M purificada sola produjo significativamente más IL-1beta que los ratones que recibieron un control. Cuanta más proteína M recibían, más IL-1beta generaban.
Según Nizet, estos hallazgos subrayan el importante papel que han desempeñado el estreptococo y la proteína M en la historia humana, lo suficientemente importante como para que el sistema inmunitario humano haya desarrollado un sistema de respuesta rápida solo para ellos.
J. Andrés Valderrama, PhD, investigador postdoctoral en el grupo de investigación de Nizet y primer autor del estudio, describió el futuro de este trabajo.
"Nuestro estudio sugiere que atacar las proteínas M con vacunas o anticuerpos o bloquear la forma en que los macrófagos lo introducen en la célula podría ser clínicamente útil en los casos en que la hiperinflamación se haya convertido en un problema, como en una infección invasiva o síndrome de shock tóxico,"Dijo." Pero es un equilibrio delicado: no queremos bloquear por completo la señal de advertencia temprana o el sistema inmunitario perdería su primera línea de defensa contra el estreptococo ".
La proteína M está bajo consideración activa como antígeno de vacuna. El desafío es que los anticuerpos humanos generados contra la proteína M pueden reaccionar de forma cruzada con el tejido del huésped, lo que lleva a fiebre reumática, una enfermedad autoinmune. UC San Diego y otros investigadores están buscando solucionesy formas de diseñar las partes inmunogénicas de la proteína M.
Mientras tanto, Nizet y Valderrama también están trabajando para comprender mejor cómo interactúan las proteínas M y los macrófagos. Para ese fin, han creado una biblioteca de variantes de macrófagos, cada una con un gen diferente mutado utilizando la técnica de edición de genes CRISPR-Cas9Probarán cada variante para encontrar aquellos que sean resistentes al suicidio inducido por la proteína M. Sus hallazgos pueden mostrar más actores moleculares en este sistema de alerta temprana y, por lo tanto, proporcionar más objetivos terapéuticos para las infecciones estreptocócicas invasivas y el síndrome de shock tóxico.
Su búsqueda es urgente: el estreptococo del grupo A es responsable de más de 700 millones de infecciones en todo el mundo cada año, con un estimado de 663,000 casos de enfermedades invasivas y 163,000 muertes.
Los coautores del estudio también incluyen: Angelica M. Riestra, Nina J. Gao, Christopher N. LaRock, Naveen Gupta, Syed Raza Ali y Hal M. Hoffman, todos en UC San Diego.
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Materiales proporcionados por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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