Las células T "cazadoras" genéticamente modificadas migraron con éxito y penetraron en un tipo mortal de tumor cerebral conocido como glioblastoma GBM en un ensayo clínico de la nueva terapia, pero las células desencadenaron un microambiente de tumor inmunosupresor y enfrentaron un complejo paisaje mutacional queserá necesario superarlo para tratar mejor este cáncer agresivo, informan investigadores de Penn Medicine en un nuevo estudio esta semana en Medicina traslacional de la ciencia .
En los últimos dos años, los investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania informaron los resultados de un ensayo en humanos en GBM utilizando la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico CAR, a través de la cual las propias células T de los pacientes fueron diseñadas pararastrear y matar las células cancerosas que expresan una proteína específica del tumor conocida como EGFRvIII. Un equipo dirigido por el investigador principal Donald M. O'Rourke, MD, profesor asociado de neurocirugía en Penn, y Marcela Maus, MD, PhD, mostraron queLas células CART-EGFRvIII tenían un perfil de seguridad aceptable, cruzaban la barrera hematoencefálica, se infiltraban en el tumor y provocaban una respuesta inmune, lo que resultaba en la reducción del antígeno tumoral EGFRvIII en las células GBM. - un ex miembro de la facultad de Penn que ahora es el Director de Inmunoterapia Celular en el Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts y profesor asistente de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard - es el autor principal del estudio.
El nuevo estudio incluye resultados completos de los primeros 10 pacientes tratados. El documento identificó dos barreras: una amplia variación en la expresión de EGFRvIII en pacientes y una resistencia en el microambiente tumoral, que según los investigadores se volvió aún más inmunosupresor después de la infusión de células T CAR.Aunque los primeros pueden requerir apuntar a antígenos adicionales, según los autores, los segundos pueden superarse con medicamentos existentes que se dirigen a las moléculas inmunosupresoras, como los inhibidores de punto de control utilizados para tratar con éxito otros cánceres.
"Esta es una prueba en etapa temprana, pero nos alienta el hecho de que las células ingresaron al cerebro, proliferaron y redujeron el nivel de antígeno con muy poca toxicidad para los pacientes", dijo O'Rourke. "Podemosaproveche esto como una opción terapéutica para estos pacientes. Nos da pistas sobre qué hacer a continuación "
Aunque no se pudo determinar definitivamente ningún beneficio clínico a partir del estudio, un paciente logró una enfermedad estable en el seguimiento de 18 meses, una respuesta que permanece hoy, después de la infusión de CART-EGFRvIII. Otros dos pacientes están vivos pero su enfermedad progresó, como se reveló a través de los criterios de imágenes de resonancia magnética. Los siete pacientes adicionales vivieron incrementalmente más de lo que uno hubiera predicho en función del número de tratamientos previos que recibieron y la naturaleza multifocal de las recurrencias tumorales GBM.
"Este ensayo demostró que existe la necesidad de apuntar a antígenos adicionales en el glioblastoma, así como superar el entorno inmunosupresor que encontraron las células T CAR en el tumor", dijo Maus.
El glioblastoma se diagnostica en más de 22,000 estadounidenses cada año. Los tumores a menudo desarrollan resistencia a las terapias existentes y, en general, solo el 50% de las personas con cáncer viven más de 15 meses. En particular, el ensayo incluyó pacientes altamente tratados y refractarios conGBM multifocales y recurrentes, un grupo cuya supervivencia general es extremadamente pobre.
El ensayo incluyó tres grupos de pacientes: los que no se sometieron a cirugía después de la infusión tres pacientes que tenían tumores multifocales y recurrentes no susceptibles de resección quirúrgica antes de la infusión; los que se sometieron a "cirugía tardía" tres pacientes quese sometió a cirugía una vez en el día 34, el día 55 o el día 104 después de la infusión, y los que se sometieron a "cirugía temprana" cuatro pacientes que tuvieron una clara progresión sintomática que condujo a un régimen combinado de infusión de CART seguido de cirugía clínicamente indicada.
En las primeras dos semanas de infusión, un número detectable de células CART-EGFRvIII traficaron hacia los tumores, con signos de activación en los cuatro pacientes que se sometieron a una "cirugía temprana", informaron los investigadores. Todos los pacientes infundidos también tenían circulación detectableCélulas CART-EGFRvIII en la sangre en el primer mes después de la infusión. Sin embargo, los niveles de las células infundidas comenzaron a disminuir constantemente después de la marca de dos semanas y se volvieron indetectables después de un mes.
La activación inmune de las células CAR también se encontró con mecanismos de resistencia, incluida una regulación positiva de las vías inmunosupresoras que pueden funcionar contra el paciente y el tumor, encontraron los investigadores.
"Hay una expansión dramática de las células T inhibidoras en los tumores después de la infusión, mucho más significativa de lo que se ve sin las células T CAR", dijo O'Rourke. "Esto nos dice que necesitamos comenzar a modular elmicroambiente para hacerlo más favorable "
"Puede haber una sinergia entre las células T CAR y la inhibición de estas vías con fármacos de molécula pequeña o anticuerpos de bloqueo de punto de control", agregó.
Una evaluación de los tumores extirpados de cinco de los pacientes que se sometieron a cirugía reveló niveles disminuidos del antígeno objetivo EGFRvIII, un factor de crecimiento encontrado en aproximadamente el 30 por ciento de estos tumores. Sin embargo, un análisis de las muestras mostró una amplia variación deExpresión de EGFRvIII en pacientes y con el tiempo y en diferentes áreas de sus tumores. Con tantas variantes en juego, los autores sugieren que usar un solo objetivo para abordar un antígeno heterogéneo puede no ser suficiente para lograr un beneficio clínico duradero.
Se encontró que la terapia tiene un perfil de seguridad aceptable en todos los pacientes, sin signos clínicos o de laboratorio del síndrome de liberación sistémica de citocinas, una toxicidad potencialmente grave que se ha observado en otros ensayos de CAR. Un paciente experimentó una convulsión no convulsivaestado epiléptico que se trató con éxito con medicamentos antiepilépticos.
Los investigadores no observaron una regresión tumoral dramática por resonancia magnética en ningún paciente. Las evaluaciones de imagen fueron difíciles de interpretar porque los posibles cambios relacionados con el tratamiento de la inmunoterapia, como la inflamación, no podían distinguirse fácilmente de la progresión del tumor.
"Este es un documento importante porque ilustra las capacidades potencialmente significativas de las células T CAR en el glioblastoma", dijo O'Rourke. "También demuestra las limitaciones: la heterogeneidad del antígeno y la lucha del microambiente. Esto nos señala a nosotros y al restodel campo en la dirección correcta "
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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