Los seres humanos, como prácticamente todos los demás organismos complejos en la Tierra, se han adaptado al ciclo de luz solar y oscuridad de 24 horas de su planeta. Ese ritmo circadiano se refleja en el comportamiento humano, por supuesto, pero también en el funcionamiento molecular de nuestras células. AhoraLos científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania han desarrollado una poderosa herramienta para detectar y caracterizar esos ritmos moleculares, una herramienta que podría tener muchas aplicaciones médicas nuevas, como una dosificación más precisa de los medicamentos existentes.
La herramienta es un algoritmo de tipo aprendizaje automático llamado CYCLOPS que puede filtrar los datos existentes sobre la actividad genética en muestras de tejido humano para identificar genes cuya actividad varía con un ritmo diario. El acrónimo CYCLOPS significa "Ordenamiento Cíclico por Estructura Periódica"."
"Podemos aprovechar esa información potencialmente de muchas maneras, por ejemplo para encontrar momentos en los que es más fácil detectar cánceres y otras enfermedades, y también para mejorar la dosis de muchos medicamentos existentes al cambiar la hora del día en que se administran", dijo el autor principal Ron C. Anafi, MD, PhD, profesor asistente de medicina del sueño.
Descrito en la edición de esta semana de Actas de la Academia Nacional de Ciencias , CYCLOPS supera al menos en parte lo que ha sido uno de los principales obstáculos para estudiar los ritmos circadianos en humanos.
"Es poco práctico y peligroso tomar muestras de tejido de un individuo durante todo el día para ver cómo varía la actividad genética en un tipo de célula en particular", dijo Anafi.
CYCLOPS, en cambio, está destinado a utilizar la enorme cantidad de datos existentes sobre la actividad génica en diferentes tejidos y células humanos, datos obtenidos de personas en biopsias y autopsias, tanto en entornos científicos como médicos.
Estos datos casi nunca incluyen la hora del día en que se tomaron las muestras de tejido. Pero CYCLOPS no necesita conocer los tiempos de muestreo. Si el conjunto de datos es lo suficientemente grande, puede detectar cualquier patrón fuerte de 24 horas en el nivel de actividad de ungen dado, y luego puede asignar un tiempo de reloj probable a cada medición en el conjunto de datos.
En una demostración inicial, Anafi y sus colegas utilizaron CYCLOPS para analizar un conjunto de datos sobre los niveles de actividad génica en las células hepáticas de ratón, un conjunto de datos para los que los tiempos de muestreo estaban disponibles. El algoritmo fue capaz de colocar datos sobre genes en ciclo en el reloj correcto.secuencia de tiempo a pesar de que no tenía acceso a los tiempos de muestreo reales.
El algoritmo funcionó mejor al restringir su análisis a genes cuya actividad se conoce que se cicla en la mayoría de los tejidos del ratón, y bajo esta condición pudo ordenar correctamente las muestras para todos los tejidos del ratón. Centrándose en los genes humanos que están relacionados con el ciclo intensogenes de ratones, CYCLOPS también pudo ordenar correctamente muestras tomadas de cerebros humanos en la autopsia. "Efectivamente proporcionó una predicción independiente y precisa de la hora de la muerte", dijo Anafi.
Luego, los investigadores utilizaron CYCLOPS para generar nuevos datos científicos sobre los ritmos moleculares humanos. En un primer análisis del tejido pulmonar y hepático humano, el algoritmo reveló la fuerte actividad cíclica en miles de genes de células pulmonares y hepáticas.incluidos cientos de objetivos de drogas y genes de enfermedades.
"Para muchos de estos genes, la variabilidad diaria en la actividad resultó ser mayor que la variabilidad debida a todos los demás factores ambientales y genéticos", dijo el coautor del estudio John Hogenesch, ex profesor de farmacología en Penn Medicine ahora enEl Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati.
Subrayando la potencial relevancia médica de esta investigación, CYCLOPS encontró ciclos fuertes en varios genes cuyos productos proteicos están dirigidos por medicamentos comunes. En un caso, CYCLOPS detectó un fuerte ritmo de tipo circadiano en la actividad del gen para la enzima convertidora de angiotensina ACE, una proteína en los vasos pulmonares que está dirigida por medicamentos para bajar la presión arterial. Estudios anteriores han encontrado que los medicamentos inhibidores de la ACE parecen funcionar mejor para controlar la presión arterial cuando se administran por la noche ". Nuestro descubrimiento del ciclo diario en el gen ACE podríaexplica esos hallazgos ", dijo Anafi.
Él y sus colegas aplicaron CYCLOPS a los datos de actividad genética de las células hepáticas, y nuevamente encontraron muchos genes con fuertes ritmos circadianos. Al comparar las muestras normales de tejido hepático con las de los cánceres primarios de hígado, descubrieron que alrededor del 15 por ciento de los genes con ciclos normales identificaronperdieron su actividad rítmica en las células cancerosas, lo que sugiere que hay momentos del día en que las células cancerosas pueden ser atacadas más fácilmente mientras se evita la lesión del tejido normal.
Uno de los genes CYCLOPS fuertemente ciclados detectados en las células del hígado fue SLC2A2, que codifica una proteína transportadora de glucosa, GLUT2. La estreptozocina del fármaco contra el cáncer de páncreas interactúa con GLUT2 de una manera que tiende a ser tóxica para las células que lo expresan, a veces tóxicasuficiente para matar a los pacientes que reciben el medicamento. Anafi y sus colegas demostraron que al administrar estreptozocina a los ratones en un momento del día en que los niveles de GLUT2 en el hígado son más bajos, pudieron reducir significativamente la toxicidad del medicamento, sin afectar su capacidad para alcanzar sus objetivos previstos.
Anafi y sus colegas ahora están usando CYCLOPS para generar un atlas de genes en ciclo en diferentes tejidos humanos, con el fin de encontrar otras drogas cuya dosificación podría optimizarse al alterar la hora del día en que se administran.
Los investigadores también planean usar CYCLOPS para estudiar el ciclo de la actividad genética en las células cancerosas, lo que algún día podría permitir a los médicos detectar cánceres con mayor sensibilidad y optimizar la dosificación de las terapias contra el cáncer.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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