Una nueva investigación de University College London, Moorfields Eye Hospital y Duke University School of Medicine ha identificado un gen que impulsa la cicatrización, junto con una terapia rápidamente traducible, para la causa más común de conjuntivitis cegadora. Los resultados demuestran que el medicamento disulfiram, con licencia para el control del abuso de alcohol, normaliza las funciones de las células fibroblastos de la cicatriz humana y del ratón e inhibe la cicatrización de la mucosa ocular del ratón conjuntival. Fight for Sight, UCL Business y Moorfields Eye Charity financiaron el estudio, que se publica en el Journal of Clinical Investigation Insight el 4 de agosto
La conjuntivitis cicatricial es una causa importante de dolor crónico y pérdida de visión. La conjuntiva es la membrana que recubre el párpado y cubre el ojo. En salud, ayuda a lubricar y proteger el ojo, pero en condiciones tales como el penfigoide de la membrana mucosa ocular penfigoide ocular, alergia ocular grave, síndrome de Stevens-Johnson e inflamación del tracoma desencadenan cicatrización patológica rápida, que a menudo persiste después de que la inflamación ha ido destruyendo las funciones protectoras de la conjuntiva.
El penfigoide de la membrana mucosa ocular se eligió para las investigaciones actuales porque el penfigoide de la membrana mucosa es un trastorno prototípico de cicatrización de la mucosa mediada por el sistema inmune que afecta a otros sitios de la mucosa en los orificios, así como a la conjuntiva. También es la enfermedad conjuntival cicatricial mediada por el sistema inmunitario más común.en el Reino Unido. El tratamiento estándar para el penfigoide de la membrana mucosa y su forma ocular es suprimir el sistema inmunitario. Esto controla la inflamación cuando funciona, pero hay efectos secundarios desagradables y tiene poco efecto sobre la cicatrización. Aproximadamente 1 de cada 5 personas conla forma ocular se vuelve ciega
En el estudio actual, el equipo de investigación analizó la actividad genética relacionada con la cicatrización en el tejido conjuntival y en las células productoras de cicatrices fibroblastos que crecen a partir de esta conjuntiva. El objetivo era identificar posibles moléculas objetivo terapéuticas y proporcionar un banco de pruebas paratratamiento.
El profesor John Dart y la profesora Julie Daniels, ambas del Centro de Investigación Biomédica de NIHR Moorfields y del Instituto de Oftalmología de la UCL, fueron líderes de investigación conjunta, junto con el Profesor David Abraham en el Campus Libre Real de la UCL.
Los resultados muestran que la familia de enzimas aldehído deshidrogenasa 1 ALDH1 es más activa en tejidos y fibroblastos de personas con penfigoide de la membrana mucosa ocular en comparación con los controles. ALDH1 es una enzima que es crítica para un paso en el proceso de convertir la vitamina A enácido retinoico: una proteína clave en la inmunidad, inflamación y cicatrización.
La cicatrización conjuntival como la que se observa en el penfigoide ocular surge en un modelo de ratón de conjuntivitis alérgica severa desarrollada previamente por el equipo del coautor del estudio, el Dr. Daniel Saban, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke. Después de los resultados de ALDH1 en tejidos y fibroblastos, estos ratones fueron tratadosdiariamente con gotas para los ojos que contienen disulfiram durante 7 días después de la inducción de conjuntivitis mediada por inmunidad.
El disulfiram es un medicamento con licencia para tratar el abuso del alcohol. Funciona bloqueando la actividad de la ALDH, incluido el ALDH2, que procesa el alcohol. El tratamiento redujo la inflamación de la superficie ocular en los ratones y evitó la formación de cicatrices en comparación con los controles. Los fibroblastos penfigoides oculares se trataron con disulfiram paraprobar su efecto sobre la inhibición de ALDH en estas células cicatriciales humanas. De acuerdo con los resultados in vivo, el tratamiento con disulfiram de fibroblastos de penfigoide ocular humano inhibió significativamente su comportamiento anormal en una variedad de pruebas.
La Dra. Sarah Ahadome del Instituto de Oftalmología de la UCL es la primera autora del estudio. Ella dice: "Nuestros resultados han demostrado que inhibir la actividad de ALDH1 con disulfiram reduce efectivamente la inflamación y previene la cicatrización in vivo, y reduce significativamente los signos de cicatrización in vitro, infibroblastos de penfigoide ocular humano. Puede ser que este enfoque sea más efectivo en la prevención de cicatrices cuando hay inflamación activa, pero esta es una prueba importante de concepto de que la conjuntivitis cicatricial que actualmente no se puede tratar puede responder a gotas para los ojos u otra aplicación tópica de undroga que puede ser reutilizada "
Al mismo tiempo, se publica un estudio complementario del laboratorio del Dr. Saban en la Universidad de Duke, en colaboración con el laboratorio del Dr. Virginia Calder en el Instituto de Oftalmología de la UCL. El profesor Dart comentó los resultados de ambos estudios: "Colectivamente, hay evidencia denuestros datos, y los del equipo del Dr. Saban, que la aldehído deshidrogenasa tiene papeles críticos en la inflamación y la fibrosis conjuntival, y es producida por las células dendríticas del sistema inmune y por los fibroblastos. Sugerimos que la cicatrización progresiva en el penfigoide ocular resulta de los fibroblastos-regulación, mediada por ALDH, a través de su metabolito ácido retinoico vitamina A. Estos hallazgos sugieren que la reutilización del disulfiram, para el tratamiento tópico de la cicatrización de la mucosa en el penfigoide ocular y trastornos similares, como la alergia ocular grave, puede dar lugar a un efecto anti eficaz-scarring y brindan justificación para un ensayo controlado aleatorio de terapia con disulfiram para la cicatrización en OMMP "
La Dra. Dolores M. Conroy, Directora de Investigación de Fight for Sight, dijo: "Este es un trabajo muy importante dado el impacto devastador de la cicatrización progresiva en el ojo y otros órganos. Actualmente solo hay un medicamento con licencia para la fibrosis y es para la enfermedad pulmonarEl penfigoide de la membrana mucosa afecta el ojo en 7 de cada 10 personas con la afección, y 1 de cada 5 se queda ciego. El potencial de disulfiram como tratamiento efectivo es muy emocionante, especialmente porque sabemos que puede estar más cerca de la clínica que un medicamento.desarrollado desde cero, y especialmente si también puede encontrar una aplicación en el tracoma, que afecta a 40 millones de personas en todo el mundo.
El profesor Phil Luthert, Director del Instituto de Oftalmología de la UCL declaró: "La cicatrización sigue siendo un problema importante en la enfermedad ocular y en muchas otras condiciones, y es terrible vivir con fibrosis conjuntival no controlada. Este avance ofrece nuevas esperanzas y es una gran oportunidadejemplo de cómo la ciencia del descubrimiento puede unirse con la reutilización inteligente de medicamentos existentes para llegar a una solución para los pacientes ".
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Materiales proporcionados por University College London . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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