En un artículo publicado en la edición inaugural del 14 de julio de la revista Ciencia Inmunología investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham informan una nueva función de control de calidad en el desarrollo de células B, células que producen anticuerpos para proteger al cuerpo de los patógenos. Este punto de control en las células pre-B tempranas, las predecesoras de las células B maduras- tiene un beneficio y un inconveniente. El beneficio del punto de control de control de calidad recientemente descrito es la producción de anticuerpos que tienden a tener un aminoácido tirosina en secuencias específicas en la parte del anticuerpo que se adhiere a un patógeno.anticuerpo eficaz, debido a la capacidad de enlace de hidrógeno de la tirosina con el patógeno.
Las células pre-B que tienen otros aminoácidos en ese sitio tienen más probabilidades de sufrir muerte celular programada o apoptosis, como parte de un proceso de control de calidad para eliminar las células pre-B ineficaces antes de que puedan madurar.inconveniente potencial porque restringe el repertorio de anticuerpos que las células B pueden producir, y las personas tienen dificultades para producir anticuerpos neutralizantes efectivos contra algunos patógenos, como el VIH.
La manipulación del punto de control para relajar el proceso de selección podría permitir un repertorio más amplio, lo que podría hacer que las vacunas sean más potentes, dice el autor correspondiente Harry Schroeder Jr., MD, Ph.D., quien dirigió el estudio con el primer autor Mohamed Khass, Ph.RE.
"Estábamos tratando de entender por qué es tan difícil producir anticuerpos que puedan neutralizar ciertas enfermedades", dijo Schroeder, profesor de medicina y John Irby Research Scholar en la División de Inmunología Clínica y Reumatología, Departamento de Medicina de la UAB ". AMucha gente ha pensado que el repertorio de anticuerpos es completamente aleatorio, que la parte del anticuerpo que puede unirse a un patógeno puede tomar cualquier forma. Descubrimos que eso no es cierto. Algunos anticuerpos son comunes y otros son raros. Esto refleja el efecto de la evolución- el repertorio de anticuerpos está restringido, sesgado y limitado "
Detalles de la investigación
Para descubrir el mecanismo detrás de esta selección, los investigadores de la UAB utilizaron modelos de ratones que producen secuencias poco comunes de aminoácidos en la región variable de una cadena pesada de anticuerpos nacientes en células pre-B. Los reordenamientos genéticos en las células pre-B conducen a diferentes variablessecuencias de ADN de la región en cada célula pre-B separada, para crear una población diversa de células B maduras que pueden responder a una amplia variedad de antígenos en patógenos infecciosos. Pero algunas de esas secuencias conducirían a anticuerpos defectuosos si las células pre-B fueranse deja madurar
Por lo tanto, existen estrictos puntos de control en las células pre-B en desarrollo para evaluar los anticuerpos potenciales y eliminar las células que no pasan las pruebas de control de calidad.
Se sabía que el primer punto de control en las células pre-B usa un andamio de proteínas llamado la cadena ligera sustituta SLC, compuesta de proteínas invariantes VpreB y λ5, para probar la capacidad de la cadena pesada naciente del anticuerpo para unirse conla porción de la cadena ligera del anticuerpo que se produce más adelante en el desarrollo de las células B. En efecto, el SLC es similar a la cadena ligera y se eliminan las células con cadenas pesadas nacientes que tienen poca unión.
Ese armazón de proteínas, que contiene los productos génicos VpreB y λ5, también contiene un sitio de detección que interactúa con la región de unión al antígeno de la cadena pesada naciente, que se denomina región determinante complementaria-H3 CDR-H3Los investigadores de la UAB han descubierto que este sitio de detección actúa como un nuevo punto de control estricto para afectar la selección y función del repertorio de anticuerpos.
Primero, analizaron el contenido de aminoácidos, basado en la secuencia de ARN expresada, de células pre-B vivas que están destinadas a convertirse en células B maduras o de células pre-B apoptóticas que se dirigen a la muerte celular programada. Los investigadoresdemostraron que la reducción progresiva del contenido de tirosina en la región CDR-H3 perjudicaba cada vez más la capacidad de la célula pre-B para pasar por el punto de control. Descubrieron que la porción VpreB del SLC selecciona particularmente la tirosina en varios sitios de aminoácidos adyacentes en elcentro del sitio de unión al antígeno CDR-H3.
En segundo lugar, examinaron los modelos moleculares de 133 estructuras cristalinas de antígeno-anticuerpo de ratón de bancos de datos de proteínas. Descubrieron que los anticuerpos mostraban una preferencia similar por los aminoácidos de tirosina en esas posiciones de aminoácidos, y que esas tirosinas tenían más probabilidades de comprometerantígenos a través de un enlace de hidrógeno.
"Por lo tanto", escribieron los investigadores, "además de su papel de estabilización en el receptor de células pre-B, VpreB también actúa como un antígeno invariante temprano al seleccionar los aminoácidos CDR-H3 particulares. Estas interacciones dan forma a la especificidad delrespuesta humoral de inmunoglobulina G y, por lo tanto, puede imponer limitaciones en el desarrollo de ciertos anticuerpos neutralizantes ".
Además de Khass y Schroeder, los coautores de "VpreB sirve como un antígeno sustituto invariable para seleccionar sitios de unión al antígeno de inmunoglobulina" son Tessa Blackburn, Peter D. Burrows, Ph.D. y Mark R. Walter, Ph.D., Departamento de Microbiología de la UAB, y Emidio Capriotti, Departamento de Patología de la UAB, actualmente en el Departamento de Biología, Universidad de Düsseldorf, Alemania. El análisis computacional incluido en este trabajo se realizó utilizando la infraestructura de las instalaciones de Geneifx, Departamento de UAB dePatología, dirigida por Malay Basu, Ph.D.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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