En un momento dado, el genoma humano deletrea miles de palabras genéticas que le dicen a nuestras células qué proteínas deben producir. Cada palabra es leída por una molécula conocida como ARNt.
"Durante mucho tiempo pensamos en estas moléculas como poco más que intermediarios que participan en el proceso de traducción de proteínas", explica Sohail Tavazoie, profesor asociado Leon Hess y director del Laboratorio de Biología del Cáncer de Sistemas Elizabeth y Vincent Meyer de la Universidad Rockefeller. Pero nuevoLa investigación realizada en su laboratorio sugiere que la dinámica del ARNt puede desempeñar un papel importante en la modulación de los tipos de proteínas en una célula.
En el trabajo publicado esta semana en celda , Tavazoie y sus colegas describen cómo las fluctuaciones en la cantidad de ARNt pueden tener un impacto dramático no solo en el destino de una sola célula, sino también en enfermedades como el cáncer de mama metastásico.
la ortografía importa
Algunas palabras en inglés se pueden escribir de más de una manera, como "color" y "color", que significan lo mismo. Lo mismo ocurre con nuestro código genético.
Cuando las células activan un gen para producir proteínas, su genoma deletrea palabras de tres letras conocidas como codones. Cada codón es específico para un bloque de construcción de una proteína. Pero en algunos casos, dos o varios codones significan el mismo bloque de construcción.Los codones son leídos por tRNA, con un tRNA correspondiente a cada ortografía.
Todos los seres vivos usan el mismo idioma, pero el uso de codones y la disponibilidad de tRNA varía entre diferentes organismos y diferentes tejidos, al igual que la ortografía "color" predomina entre los británicos, mientras que "color" es más común entre los estadounidenses.
S los pequeños cambios tienen grandes consecuencias
Durante décadas, los investigadores han asumido que estos ARNt tienen poco impacto en la función de la célula. Pero estas moléculas han sido difíciles de estudiar y el equipo de Tavazoie quería saber si los cambios en la cantidad de ARNt pueden afectar la función celular.
"Tradicionalmente, ha sido difícil utilizar métodos estándar para cuantificar la cantidad de ARNt en la célula", dice Tavazoie. Los autores principales del artículo, Hani Goodarzi, ex postdoctorado en el laboratorio y ahora nuevo profesor asistente enUCSF, y el asistente de investigación Hoang Nguyen, idearon y aplicaron un nuevo método que utiliza tecnología de secuenciación genómica de última generación para medir la cantidad de ARNt en diferentes tipos de células.
El equipo decidió comparar el tejido mamario de individuos sanos con muestras tumorales tomadas de pacientes con cáncer de mama, incluidos los tumores primarios que no se habían diseminado de la mama a otras partes del cuerpo y los tumores metastásicos altamente agresivos.
Descubrieron que los niveles de dos ARNt específicos eran significativamente más altos en las células metastásicas y los tumores metastásicos que en los tumores primarios que no metastatizaron o en muestras sanas. "Hay cuatro formas diferentes de codificar el bloque de construcción de proteínas arginina", explica Tavazoie.. "Sin embargo, solo uno de ellos, el ARNt que reconoce el codón CGG, se asoció con un aumento de la metástasis".
El tRNA que reconoce el codón GAA y codifica un bloque de construcción conocido como ácido glutámico también se elevó en muestras metastásicas.
El equipo planteó la hipótesis de que los niveles elevados de estos ARNt pueden de hecho impulsar la metástasis. Trabajando en modelos de ratón de tumores primarios no metastásicos, los investigadores aumentaron la producción de los ARNt y encontraron que estas células se volvían mucho más invasivas y metastásicas.
También hicieron el experimento inverso, con los resultados anticipados: la reducción de los niveles de estos ARNt en las células metastásicas disminuyó la incidencia de metástasis en los animales.
Impulsando metástasis
¿Cómo dos ARNt impulsan la metástasis? Los investigadores se asociaron con miembros de la instalación de proteómica de la Universidad Rockefeller para ver cómo cambia la expresión de proteínas en las células con niveles elevados de estos dos ARNt.
"Encontramos aumentos globales en muchas docenas de genes", dice Tavazoie, "así que analizamos sus secuencias y descubrimos que la mayoría de ellos tenía un número significativamente mayor de estos dos codones específicos".
Según los investigadores, dos genes se destacaron entre la lista. Conocidos como EXOSC2 y GRIPAP1, estos genes fueron inducidos fuerte y directamente por niveles elevados del ARNt específico del ácido glutámico.
"Cuando mutamos los codones GAA a GAG, una mutación" silenciosa "porque ambos explican el bloque de construcción de proteínas ácido glutámico, descubrimos que aumentar la cantidad de ARNt ya no aumentaba los niveles de proteína", explica Tavazoie. EstosSe descubrió que las proteínas impulsan la metástasis del cáncer de mama.
El trabajo desafía las suposiciones anteriores sobre cómo funcionan los ARNt y sugiere que los ARNt pueden modular la expresión génica, según los investigadores. Tavazoie señala que "es notable que dentro de un solo tipo de célula, los cambios sinónimos en la secuencia genética pueden afectar drásticamente los nivelesde proteínas específicas, sus transcripciones y la forma en que se comporta una célula ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :