Los avances en la investigación con células madre han hecho posible convertir las células de la piel de los pacientes en células cardíacas, células renales, células hepáticas y más en el plato de laboratorio, lo que da a los investigadores la esperanza de que algún día esas células puedan reemplazar el trasplante de órganos para pacientes con insuficiencia orgánicaPero el injerto exitoso de estas células en los órganos defectuosos de los pacientes sigue siendo un desafío clínico importante.
Ahora, un equipo de investigadores dirigido por científicos de la Universidad de California en San Francisco ha demostrado en ratones que es posible generar células hepáticas nuevas y saludables dentro del propio órgano, haciendo innecesario el injerto. Además, lo hicieron al convertir las mismas células que impulsan el hígadoenfermedad, lo que reduce el daño hepático y mejora la función hepática al mismo tiempo. La técnica aprovecha una tecnología de administración de genes virales que ha pasado por una validación temprana en pacientes para terapias genéticas dirigidas al hígado, lo que sugiere que podría traducirse fácilmente en una terapia parapacientes con enfermedad hepática, dijo Holger Willenbring, MD, PhD, profesor de cirugía en la UCSF y autor principal del nuevo estudio, publicado el 2 de junio de 2016 en la revista Célula madre celular .
"Parte de por qué esto funciona es que el hígado es un órgano regenerativo natural, por lo que puede manejar muy bien las nuevas células. Lo que vemos es que las células convertidas no solo se integran funcionalmente en el tejido hepático, sino que también se dividen yexpandirse, lo que lleva a parches de tejido hepático nuevo ", dijo Willenbring, quien también es director asociado del Centro del Hígado de la UCSF y miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina de Regeneración e Investigación de Células Madre.
Solo en los Estados Unidos, más de 600,000 pacientes sufren de enfermedad hepática terminal o cirrosis. La única cura disponible es el trasplante de hígado, pero la escasez de hígados donantes significa que solo 6,000 pacientes se benefician de esta terapia cada año en los EE. UU.,y mueren más de 35,000 pacientes.
El nuevo enfoque se dirige específicamente a la fibrosis hepática, la cicatrización progresiva del hígado que es el principal impulsor de la enfermedad hepática. La fibrosis se desarrolla cuando las células hepáticas llamadas hepatocitos no pueden regenerarse lo suficientemente rápido como para mantenerse al día con el daño causado por toxinas como el alcohol oenfermedades como la hepatitis C o la enfermedad del hígado graso. Las células llamadas miofibroblastos llenan los huecos que dejan los hepatocitos moribundos con tejido fibrótico similar a una cicatriz. Es un poco como reparar un pinchazo: al principio, los parches ayudan a mantener la integridad estructural del hígado, pero finalmenteel hígado que tiene más parches que el tejido funcional comienza a fallar.
La enfermedad fibrótica del hígado tiene un fusible lento, pero conduce a una falla catastrófica: alguien que contrae hepatitis C a los 25 años puede sentirse bien durante décadas, luego de repente a los 50 años comienza a experimentar fatiga, desmayos, náuseas, hematomas, diarrea e ictericia.eso indica el inicio de la enfermedad hepática en etapa terminal. La razón es que el hígado puede adaptarse siempre que al menos el 20 por ciento sea funcional, dice Willenbring, pero una vez que cae por debajo de ese umbral crítico, los pacientes a menudo mueren en dos años..
"La fibrosis hepática no es rara", dijo Willenbring. "En realidad es la etapa final de muchas enfermedades hepáticas crónicas. La obesidad, por ejemplo, puede conducir a la enfermedad del hígado graso, que se predice que se convertirá en la causa número uno de fibrosis hepática enlos próximos 10 años "
La técnica reduce el daño hepático, aumenta la función hepática en ratones
Willenbring ha dedicado su carrera al uso de la biología de células madre para generar nuevos hepatocitos por ejemplo, de la propia piel del paciente que podrían usarse en lugar de trasplantes para tratar la insuficiencia hepática.
Irónicamente, sin embargo, justo cuando él y su laboratorio se han acercado a lograr este sueño, Willenbring ha tenido que lidiar con la comprensión de que este enfoque de terapia celular puede no llegar a la mayoría de los pacientes con insuficiencia hepática debido a la maraña de fibrosis mismadeteriora el injerto exitoso de células trasplantadas.
En los últimos cinco años, Willenbring y su equipo, en estrecha colaboración con el laboratorio de Dirk Grimm, PhD en el Hospital de la Universidad de Heidelberg en Alemania, se han embarcado en un enfoque diferente: convertir los miofibroblastos causantes de fibrosis en nuevos hepatocitos sanosdentro del hígado mismo.
Investigaciones anteriores habían identificado un cóctel de proteínas reguladoras de genes que pueden convertir otros tipos de células en hepatocitos, pero el equipo necesitaba una forma de entregar estas instrucciones a los miofibroblastos. Después de varios años de trabajo, el equipo identificó un subtipo de adenoasociadosvirus AAV que podría infectar específicamente a los miofibroblastos. Los investigadores se centraron en el AAV porque se ha demostrado que es seguro y efectivo en los primeros ensayos de terapia génica humana, por ejemplo, para la terapia del trastorno hemorrágico hemofilia B.
El equipo demostró en ratones con enfermedad hepática que los virus empaquetados con el cóctel que cambia el destino celular efectivamente infectaron los miofibroblastos y los convirtieron en hepatocitos funcionales. El número de células nuevas fue relativamente pequeño: menos del uno por ciento de todos los hepatocitos en el tratamientoratones, pero esto fue suficiente para reducir la fibrosis y mejorar la función hepática.
El enfoque viral también fue efectivo para convertir los miofibroblastos humanos en un plato en hepatocitos funcionales, pero ciertamente se necesita más trabajo para preparar este enfoque para su uso en pacientes humanos, dicen los investigadores. En particular, el laboratorio está trabajando para empaquetar el tratamientoen un solo virus, lo que reduce los posibles efectos secundarios y agiliza el desarrollo clínico. El equipo también está trabajando para hacer que los virus sean más específicos para los miofibroblastos: en las células musculares de papel actuales y algunas células del sistema inmunitario también se infectaron, aunque sin convertirlasen las células del hígado o obviamente afectando su función.
Los nuevos resultados sugieren que en el hígado fibrótico este enfoque podría producir una mejora más eficiente y estable de la función hepática que los enfoques de trasplante de células, dijo Willenbring, y agregó que una vez que se optimiza el empaque viral, dicho tratamiento podría realizarse a bajo costoamplia gama de instalaciones médicas, no solo en los hospitales de investigación especializados donde se pueden realizar trasplantes de células madre.
Willenbring es el primero en reconocer que la nueva técnica no reemplaza el estándar actual de atención en la enfermedad hepática: "Un trasplante de hígado sigue siendo la mejor cura", dijo Willenbring. "Esto es más un parche. Pero sipuede aumentar la función hepática en solo un par por ciento, lo que con suerte puede mantener la función hepática de los pacientes por encima de ese umbral crítico, y eso podría traducirse en décadas más de vida ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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