En un ensayo clínico del medicamento de inmunoterapia pembrolizumab, la mitad de 25 pacientes con un tipo raro de cáncer de piel ligado al virus llamado carcinoma de células de Merkel experimentó una reducción sustancial del tumor que duró casi tres veces más, en promedio, que con la quimioterapia convencional.los pacientes no tenían evidencia restante de la enfermedad. Se espera que los resultados del estudio se presenten en la Reunión Anual 2016 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer AACR resumen CT096 en Nueva Orleans y se publique en línea el 19 de abril en el New England Journal of Medicine.
Los científicos del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y el Centro de Cáncer Kimmel Johns Hopkins, que dirigieron el estudio, dicen que los resultados podrían ser un presagio de cómo algunos pacientes con otros cánceres asociados con virus, que representan más del 20 por ciento de los cánceresen todo el mundo, puede responder a toda una clase de medicamentos de inmunoterapia llamados inhibidores o bloqueadores de los puntos de control inmunitario.
"Lo que encontramos en este estudio preliminar de pacientes con cáncer de células de Merkel puede no ser cierto para todos los cánceres inducidos por virus", dice Suzanne Topalian, MD, profesora de cirugía y oncología y directora asociada del Bloomberg ~ Kimmel Institute for CancerInmunoterapia, "pero si estudios adicionales con más pacientes confirman nuestros hallazgos, tendremos una fuerte razón para creer que muchos cánceres con proteínas ligadas a virus podrían ser objetivos válidos para el bloqueo del punto de control inmunitario".
El carcinoma de células de Merkel, clasificado como una "enfermedad huérfana", se diagnostica en menos de 2,000 personas anualmente en los Estados Unidos. Tiende a ocurrir en personas mayores y aquellos que tienen sistemas inmunes debilitados, dice William Sharfman, MD, profesor asociadode oncología y dermatología y director de oncología cutánea en el Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins. La mayoría de los carcinomas de células de Merkel, aproximadamente el 80 por ciento, son causados por un virus llamado poliomavirus de células de Merkel. El resto es causado por la exposición a la luz ultravioleta y otros factores desconocidos.factores.
Investigadores en ocho centros médicos en los Estados Unidos, incluido el Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins y el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, inscribieron a 26 pacientes con carcinoma de células de Merkel metastásico o recurrente que no habían recibido previamente ninguna terapia sistémica para la enfermedad avanzada. Todoslos pacientes habían recibido terapia estándar con cirugía y / o radioterapia. Un paciente no recibió escáneres de imágenes a tiempo para incluir los resultados entre los hallazgos, y un paciente recibió quimioterapia seis meses antes del comienzo del estudio actual, antes de que el paciente desarrollara evidencia deenfermedad avanzada.
Cada uno de los pacientes recibió el punto de control inmunitario bloqueando el medicamento pembrolizumab por vía intravenosa cada tres semanas y recibió escáneres de imagen cada dos o tres meses mientras recibía el medicamento. Pembrolizumab fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.y su alto costo de más de $ 10,000 por mes, dicen los expertos de Johns Hopkins, impulsa la necesidad de definir mejor qué pacientes tienen más probabilidades de responder.
Los investigadores identificaron pacientes que respondieron al medicamento de acuerdo con los parámetros de referencia de oncología estándar, es decir, después de que dos conjuntos de escaneos de imágenes con al menos un mes de diferencia mostraron una contracción del 30 por ciento o más en los tumores medidos y sin nuevas lesiones.
En el estudio, 14 de 25 pacientes 56 por ciento cuyos escaneos fueron evaluados respondieron al medicamento. Cuatro de esos pacientes tuvieron una respuesta completa, sin evidencia radiológica restante de cáncer. Doce de los 14 continuaron respondiendo al medicamentodespués de un tiempo medio de seguimiento de 33 semanas, más de ocho meses, que van de siete a 53 semanas.
Según el Dr. Evan Lipson, profesor asistente del Centro de Cáncer Kimmel de Johns Hopkins, aproximadamente la mitad de los pacientes con carcinoma de células de Merkel suelen responder a varias combinaciones de quimioterapia, pero sus cánceres reaparecen después de un promedio de tres meses ". En comparación con la quimioterapia tradicional, aproximadamente el mismo porcentaje de pacientes respondió al pembrolizumab en este estudio, pero las respuestas de estos pacientes fueron más duraderas ", dice.
Un poco más de pacientes con carcinoma de células de Merkel ligado al virus respondieron al medicamento - 10 de 16, o 63 por ciento - que los pacientes cuyos cánceres no estaban relacionados con el virus - cuatro de nueve, o 44 por ciento. Cuatro de los26 pacientes 15 por ciento experimentaron toxicidades graves. Uno tenía una miocardiopatía y otro tenía enzimas hepáticas elevadas, pero mejoró después de experimentar estos efectos secundarios. Diez pacientes que no respondieron al pembrolizumab tenían una enfermedad estable o progresiva; otro tuvo una respuesta no confirmada.
El pembrolizumab bloquea una proteína llamada PD-1 que se encuentra en la superficie de las células T del sistema inmunitario. El bloqueo interrumpe un "apretón de manos" molecular entre las células T y las células cancerosas que llevan las llamadas proteínas PD-L1 en su superficie.el apretón de manos no ocurre, las células T reconocen las células cancerosas como extrañas y las marcan para su destrucción.
Buscando estas proteínas entre las muestras archivadas de carcinoma de células de Merkel, los científicos del Centro de Investigación del Cáncer Johns Hopkins y Fred Hutchinson encontraron proteínas PD-L1 en las células cancerosas y proteínas PD-1 expresadas en la superficie de las células T específicas para el virus de las células MerkelSin embargo, en este estudio, dice Topalian, no hubo correlación entre la expresión de PD-L1 en el tumor y la respuesta al pembrolizumab. "Incluso si no encontramos un biomarcador esta vez, aún podemos usar estos resultados para ayudarnosentender la biología del cáncer ", agrega.
Estudios anteriores han demostrado que los medicamentos de inmunoterapia pueden funcionar mejor en cánceres con altas cargas de mutación que alimentan rápidamente una línea de ensamblaje de proteínas anormales en la superficie de las células cancerosas y llaman la atención de las células T del sistema inmunitario. Topalian dice que este fenómeno puede estar ocurriendoen el grupo de pacientes con cánceres de células de Merkel no asociados con virus, que mutan a tasas aproximadamente 100 veces más altas que los cánceres ligados a virus. Sin embargo, dice, la baja tasa de mutación en los cánceres de células de Merkel asociados con virus puede no ser un obstáculobloquean la atracción de células del sistema inmunitario, ya que estos cánceres generalmente expresan proteínas virales antígenos que son imanes para las células T.
Los científicos de Johns Hopkins continúan estudiando con precisión cómo interactúan las células T con las células cancerosas. El científico de Johns Hopkins, Janis Taube, MD, por ejemplo, está utilizando una nueva tecnología llamada inmunohistoquímica multiespectral para delinear la geografía de eventos inmunológicos dentro de un tumor antes y despuéstratamiento con medicamentos que bloquean los puntos de control. La tecnología también permite a los científicos mapear la expresión de múltiples proteínas en células individuales, en comparación con los métodos tradicionales de seguimiento de proteínas individuales. "Estamos aprendiendo que la arquitectura tumoral es importante para comprender la respuesta inmune en el cáncer,"dice Topalian.
La financiación para el estudio fue proporcionada por la Red de Ensayos de Inmunoterapia del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer 1U01CA154967, otras subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer K24-CA-139052, R01-CA-162522, R01CA142779 y Merck.
Merck está desarrollando y fabricando Pembrolizumab. El medicamento y la financiación para el estudio descrito en esta publicación fueron proporcionados por Merck. Sharfman es un consultor remunerado para Merck. Lipson es un consultor y orador remunerado para Merck. Estos acuerdos han sido revisadosy aprobado por la Universidad Johns Hopkins de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.
Paul Nghiem, MD, Ph.D., investigador afiliado de la División de Investigación Clínica en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, y profesor de medicina, División de Dermatología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, es co-autor corresponsal.
Los científicos adicionales que lideraron y contribuyeron al estudio incluyen a Paul Nghiem, Shailender Bhatia, Natalie Miller, Erica Shantha, Michi Shinohara, John Thompson, Steven Fling, Lisa Lundgren y Martin Cheever de la Universidad de Washington y el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson;Sneha Berry, Drew Pardoll y Joel Sunshine de Johns Hopkins; Ragini Kudchadkar del Winship Cancer Institute; Lakshmanan Annamalai, Elliot Chartash, Jennifer Yearley y Steven Townson de Merck; Adil Daud de la Universidad de California en San Francisco; Philip Friedlander de Mount SinaiHospital; Harriet Kluger de la Universidad de Yale; Holbrook Kohrt, Sunil Reddy y Kim Margolin de la Universidad de Stanford; Alan Mitchell y Lynn Shemanski de Cancer Research and Biostatistics; Thomas Olencki del estado de Ohio; y Elad Sharon del National Cancer Institute.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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