inhibición reversible de la enzima, una actividad en la que la entidad molecular inhibidora a menudo una pequeña sustancia química llamada ligando o inhibidor puede asociarse y disociarse del sitio de unión de la proteína, es un proceso muy rápido. En cuanto a la interacción enzima-sustrato, la enzimael equilibrio del inhibidor se establece en microsegundos. Por lo tanto, los inhibidores reversibles clásicos se caracterizan por tasas rápidas de activación / desactivación. Sin embargo, una serie de enzimas no responden instantáneamente a los inhibidores reversibles. En tales casos, hay un inicio lento de inhibición. Este tipo de inhibiciónLa inhibición se denomina inhibición de unión lenta SBI y se caracteriza por el establecimiento lento del equilibrio inhibidor enzimático.
Debido a que los OSE se unen lentamente y se disocian lentamente de su objetivo, varios parámetros cinéticos son útiles para describir los procesos toxico / farmacodinámicos, permiten una comprensión de los mecanismos endógenos de protección contra los tóxicos del OSE y facilitan el descubrimiento de nuevas contramedidas farmacológicas. Estos parámetros tambiéncuenta la eficacia de los OSE como fármacos.
Realizado por los investigadores del Laboratorio de Neurofarmacología, la Universidad Federal de Kazan y el Laboratorio de Modelado por Computadora de Sistemas Biomoleculares y Nanomateriales, Instituto Emanuel de Bioquímica de RAS, este estudio está dedicado a las colinesterasas ChEs, que muestran un inicio lento de inhibición con ciertasinhibidores, y destaca la importancia farmacotoxicológica de SBI de estas enzimas.
El estudio totalmente integrado incluyó síntesis de las moléculas, cinética enzimática e inhibitoria, cristalografía, modelación molecular, farmacocinética y farmacodinámica.
Por lo tanto, uno de los OSE de esta naturaleza, la acetilcolinesterasa, tiene una función fisiológica importante en la terminación de la acción del neurotransmisor acetilcolina en el sistema colinérgico central, los ganglios y en las uniones neuromusculares. AChE también tiene funciones no colinérgicas en el desarrollo celular yembriogénesis, y participa en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer en la promoción de la formación de fibrillas beta-amiloides. Los inhibidores de la AChE se han utilizado para el tratamiento paliativo de la enfermedad de Alzheimer, el glaucoma y la miastenia. La inhibición irreversible de la AChE por compuestos organofosforados principalmente pesticidas y productos químicosagentes nerviosos de guerra y los carbamatos causan un síndrome colinérgico importante, responsable de la toxicidad aguda de estos compuestos.
La enzima relacionada, butirilcolinesterasa BChE no tiene una función fisiológica conocida, aunque recientemente se ha encontrado que hidroliza la grelina, un neuropéptido también llamado "hormona del hambre". De lo contrario, BChE es de importancia toxicológica y farmacológica. Actúa como unbioscavenger endógeno contra numerosos ésteres utilizados como drogas, pesticidas o agentes de guerra química prohibidos.
Ciertos inhibidores reversibles potentes se unen lentamente al centro activo de ambos CHE. La inhibición de inicio lento determina las complejidades cinéticas en términos de posibles mecanismos de protección contra sustancias tóxicas externas, usos farmacológicos de inhibidores de unión lenta y diseño de nuevos fármacos con un largo tiempo de residencia enobjetivos y tiempo de residencia corto en el torrente sanguíneo.
Para analizar e interpretar los datos, utilizamos nuevos conceptos en farmacología: tiempo de residencia, reenlace y micro-farmacodinamia
SBI of ChEs resulta de una interacción lenta simple, ajuste inducido o selección conformacional lenta. En algunos casos, el equilibrio lento es seguido por un paso químico irreversible. Esto más tarde se observó para la interacción de ChEs con ciertos inhibidores irreversibles.
Debido a que los inhibidores de unión lenta presentan ventajas farmacológicas sobre los inhibidores reversibles clásicos p. Ej., Alta selectividad, largos tiempos de residencia del objetivo y reenvío al objetivo en compartimentos de microorganismos p. Ej., Sinapsis neurales y uniones neuromusculares, lo que resulta en una eficacia prolongada con un mínimo no deseadoLos efectos secundarios que podrían conducir a la disminución en el número de píldoras consumidas y el tiempo entre las dosis tomadas, los inhibidores de unión lenta de ChEs, en particular los derivados de metil-uracilo que se han sintetizado en Kazan, son prometedores nuevos medicamentos para el tratamiento.de la enfermedad de Alzheimer, miastenia y neuroprotección. SBI también es de importancia toxicológica; puede desempeñar un papel en los mecanismos de resistencia y protección contra el envenenamiento por agente irreversible.
Para comprender mejor los efectos tóxicos y / o terapéuticos de SBI, toxicología / farmacología y neurofisiología, el grupo de investigación ha estado llevando a cabo experimentos in vivo en animales modelo y sistemas celulares y músculos colinérgicos aislados en colaboración con científicos del Instituto de Orgánica AE Arbuzov yFísica Química Kazan Centro Científico de la Academia de Ciencias de Rusia.
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Materiales proporcionados por Universidad Federal de Kazan . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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