Aproximadamente uno de cada cinco adultos hospitalizados y uno de cada tres niños hospitalizados en todo el mundo experimentan daño renal agudo, la pérdida repentina de la función renal. Muchos factores diferentes, incluyendo cirugía, quimioterapia o shock, pueden conducir a daño renal agudo, pero exactamente por quélos riñones son tan vulnerables a estos y otros factores estresantes no se ha entendido bien.
Ahora, un equipo de investigación dirigido por investigadores del Centro Médico de Diáconos Beth Israel BIDMC ha descubierto que las mitocondrias, las fuentes de energía metabólica esenciales para la salud de los riñones y otros órganos, también juegan un papel clave en la lesión renal.-concepto conceptual, publicado en línea hoy en la revista Naturaleza , demuestra que un gen llamado PGC1 alfa proporciona protección a los riñones al trabajar a través del nicotinamida adenina dinucleótido NAD, una molécula involucrada en el metabolismo que se considera clave para el proceso de envejecimiento.
Los nuevos hallazgos sugieren que la manipulación de NAD podría conducir a una terapia futura para la lesión renal aguda y también aumenta la posibilidad de que la lesión mitocondrial y la deficiencia de NAD puedan ser la base de otros tipos de daño a los órganos, incluido el daño que puede provocar un derrame cerebral o un ataque cardíaco.
"Nuestro laboratorio ha estado trabajando para comprender las moléculas y las vías que hacen que los riñones sean tan vulnerables a tantos factores estresantes, incluidas las toxinas y el flujo sanguíneo deficiente", explicó el autor principal Samir Parikh, MD, investigador de la División de Nefrología y enel Centro de Investigación de Biología Vascular CVBR en BIDMC y Profesor Asociado de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. "Si podemos entender la raíz del problema, entonces podemos trabajar para hacer que el riñón sea más robusto frente a estos ataques".
"La lesión renal es un problema enorme entre los pacientes hospitalizados", dijo el nefrólogo Mark Zeidel, MD, Presidente de Medicina de BIDMC. "Una vez que los pacientes desarrollan una lesión renal aguda, su duración de hospitalización aumenta, requieren muchos más recursos y, lo que es más triste,su riesgo de mortalidad aumenta significativamente. Si podemos prevenir la aparición de daño renal, potencialmente podemos ayudar a muchos pacientes a evitar complicaciones potencialmente mortales ".
El riñón es un órgano altamente metabólico que se quema a través del "combustible" mitocondrial para generar trifosfato de adenosina ATP, la energía química que le permite al riñón filtrar la sangre y eliminar las toxinas del cuerpo ". Dentro del riñón hay abundante ATP ylas mitocondrias para llevar a cabo esta función química esencial ", dijo Parikh." Presumimos que las mitocondrias también podrían estar sirviendo como un objetivo esencial y temprano para los diversos factores de riesgo que conducen a una lesión renal ".
Para probar esta hipótesis, un equipo dirigido por el primer autor Mei Tran, un científico senior en el laboratorio Parikh, comenzó a realizar estudios del metabolismo mitocondrial utilizando herramientas de microscopía, bioquímica y bioinformática.
"Descubrimos que las mitocondrias se lesionaron temprano y en diferentes síndromes que conducían a una lesión renal", dijo Tran. "Luego creamos modelos de ratones genéticamente deficientes en PGC1 alfa y las enzimas necesarias para preservar la función mitocondrial. Como se predijo, estos modelosse descubrió que tenían una susceptibilidad mayor a la normal a la lesión renal ". Por otro lado, dijo Tran, los ratones transgénicos PGC1 alfa, que habían aumentado la expresión de estos genes, eran particularmente resistentes a varios factores estresantes y se recuperaron de la lesión mucho más quemás rápido que los animales con habilidades regenerativas normales.
En colaboración con los coautores del Hospital General de Massachusetts y el Instituto Broad, el equipo realizó una amplia encuesta de metabolitos dentro del riñón para examinar las reacciones químicas de energía en varios contextos diferentes: en el riñón lesionado, enel riñón no lesionado y los riñones genéticamente manipulados.
"Una de las reacciones más fuertes fue una deficiencia local de niacinamida [un análogo de la vitamina B3] dentro del riñón lesionado", dijo Parikh. La vitamina B3 sirve como precursora de la NAD, la 'molécula de envejecimiento' en el corazón de la energíametabolismo ". Estudios recientes han sugerido que los niveles de NAD disminuyen con el envejecimiento o con diabetes, que son dos de los principales factores de riesgo de lesión renal. Fue cuando se encendió una bombilla".
Para determinar si el aumento del nivel de NAD aceleraría la recuperación de una lesión renal, los investigadores administraron cantidades extremadamente grandes de suplementos nutricionales de vitamina B3, el equivalente humano de cientos de tabletas, a los ratones con discapacidad genética.
"Encontramos que, después de la administración de los suplementos, los riñones pudieron resistir tanto el estrés tóxico como el isquémico", dijo Parikh. "Las dosis normales de suplementos nutricionales probablemente no van a curar la lesión renal, pero estos experimentos proporcionan una prueba-concepto que la manipulación metabólica de NAD podría ser una nueva vía para el desarrollo de futuras terapias.
"Nuestro trabajo establece algunas conexiones nuevas entre PGC1 alfa y la molécula NAD, y sus efectos sobre el metabolismo", agregó Parikh. "Si los niveles de NAD disminuyen con el envejecimiento, el riñón puede ser una nueva ventana para pensar cómo estudiamos el envejecimientoen general y puede llevarnos fuera del mundo de las lesiones agudas a considerar más ampliamente cómo el cuerpo trata con los estresores ambientales durante toda la vida ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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