Una proteína diminuta conocida como "beta amiloide" actúa como Jekyll y Hyde de manera misteriosa dentro del cuerpo humano. El sufrimiento humano descomunal está relacionado con esta molécula pequeña, de aspecto inofensivo, ya que se sospecha que es un jugador clave enLos mecanismos neurodegenerativos subyacentes a la enfermedad de Alzheimer.
La acción de cualquier proteína, ya sea de soporte vital o tóxica, está ligada a su forma. Las moléculas beta amiloides parecen volverse tóxicas dentro de nuestros cuerpos cuando entran en contacto entre sí y forman pequeños haces. Curiosamente, pueden volversemenos tóxico nuevamente a medida que los haces crecen en tamaño y forman depósitos ordenados de placa fibrilar.
Esto plantea la pregunta: ¿Qué hay de diferente en estos paquetes que la molécula de proteína única y las fibrillas? Durante la 60ª Reunión Anual de la Sociedad de Biofísica, que se celebró en Los Ángeles, California, del 27 de febrero al 2 de marzo de 2016, un grupo deLos investigadores del Instituto Tata de Investigación Fundamental en India, describirán lo que descubrieron mientras exploran un posible cambio crítico en la forma de la proteína a medida que el paquete molecular crece en tamaño.
"Sin embargo, determinar esta diferencia de forma fue un desafío, porque las herramientas estándar no descifran mucho sobre esta molécula que cambia de forma", explicó Sudipta Maiti, quien codirigió esta investigación. "El poder de la resonancia magnética nuclear RMNno se pudo aplicar, porque el cambio de forma involucrado es demasiado rápido para ser capturado por él ". Las herramientas más rápidas como la espectroscopía óptica pueden monitorear estos cambios rápidos, pero no tienen una resolución lo suficientemente alta como para proporcionar información detallada sobre la forma de la molécula.
Por lo tanto, los investigadores decidieron volver a la RMN. "Congelaron" el tiempo literalmente congelando la muestra que evoluciona estructuralmente en momentos "apropiados", determinado mediante técnicas de espectroscopía óptica.
"La muestra congelada puede estudiarse a voluntad con una variación de RMN llamada 'RMN de estado sólido', así como otras técnicas de espectroscopía", señaló Maiti.
La RMN de estado sólido "tiene el poder de proporcionar información sobre resolución a escala atómica y geometría molecular de manera directa", señaló PK Madhu del Centro TIFR de Ciencias Interdisciplinarias, Hyderabad, codirector de este trabajo.
Para concentrarse en los cambios subyacentes, también utilizaron modelos y simulaciones de alta resolución que, según el coautor Ravindra Venkatramani, los ayudaron a visualizar las formas de los componentes moleculares.
Una de las preguntas más importantes dentro de este campo de estudio es: ¿Cómo evoluciona la toxicidad? Hasta ahora, ha sido difícil explicar por qué la toxicidad disminuye a medida que se forman fibrillas más grandes.
"Al descubrir esto, es posible ajustar los pequeños paquetes para que tomen una ruta no tóxica para formar fibrillas", dijo Maiti. "Nuestra investigación previa no descubrió diferencias importantes en la forma de la proteína comoevoluciona desde los pequeños haces hasta las fibrillas más grandes ".
Pero, con este nuevo enfoque, descubrieron un "giro" dentro de la estructura, a medida que el paquete pequeño crece, se produce una transición de la lámina beta intramolecular a intermolecular, que estaba oculto hasta ahora.
"Esta característica parece acercar la proteína a otras proteínas bien conocidas con mecanismos de toxicidad establecidos", dijo Maiti. "Un aspecto intrigante es que esta transformación, de tóxica a benigna, parece estar gobernadapor una especie de 'beso' entre dos partes de la molécula de proteína, una interacción también conocida como 'puente de sal' ".
Esto proporciona marcadores estructurales claros para diferenciar entre las formas pequeñas y grandes de la proteína, y proporciona una base para comprender por qué los paquetes más pequeños son más tóxicos.
Si el grupo es correcto, su trabajo abrirá la puerta para diagnosticar las formas tóxicas de la proteína, y posiblemente incluso manipularlas. Con una mayor comprensión de la forma de la proteína, los investigadores ahora están decididos a explorar cómo se necesitagiro insidioso: "Idealmente, nos gustaría descubrir cómo manipular las formas tóxicas de la proteína para que tome el camino no tóxico", dijo Maiti.
Por ejemplo, "si se puede sintetizar una posible molécula de fármaco para hacer que el 'beso' ocurra en la etapa más temprana, puede reducir drásticamente la toxicidad", agregó. "También estamos entusiasmados porque nuestra tecnología puede aplicarse aayudar a comprender la base molecular de otras enfermedades, como la diabetes de Parkinson y la diabetes tipo II, que también están relacionadas con proteínas pequeñas ".
El grupo planea poner a prueba sus teorías para ver si funcionan como un principio general, y luego "los científicos farmacéuticos pueden seguir adelante como una vía prometedora para desarrollar medicamentos para tratar muchas enfermedades, o incluso desarrollar una cura,"Dijo Maiti.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Sociedad biofísica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Cite esta página :